综述：Hippo信号通路作为阿尔茨海默病治疗靶点

本综述系统阐述了Hippo信号通路在阿尔茨海默病(AD)中的关键作用。文章揭示了该通路通过调控神经炎症、神经元分化与死亡等过程参与AD病理机制，特别强调了核心激酶MST1/2和LATS1/2的失调如何影响淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白毒性。作者还深入探讨了靶向Hippo通路（尤其是YAP/TAZ转录共激活因子）的治疗潜力，为开发新型AD疗法提供了重要理论依据。

哺乳动物Hippo信号通路

Hippo信号通路是一个高度保守的激酶级联反应系统，通过整合细胞密度、细胞外环境机械特性、细胞极性、激素和可溶性因子以及细胞应激等多种上游信号，精确调控器官大小、细胞增殖、凋亡、迁移和分化。该通路的核心组分包括MST1/2和LATS1/2激酶，它们通过磷酸化转录共激活因子YAP和TAZ，介导其胞质滞留和降解，从而抑制促生存基因表达。

多种衔接蛋白和支架蛋白如SAV1、MOB1A/B和KIBRA参与调控MST1/2与LATS1/2激酶的相互作用。除了磷酸化修饰，LATS1/2还受到O-GlcNAcylation和SUMO化等翻译后修饰的精细调控。YAP/TAZ的活性则通过多种修饰方式调节，包括影响其与转录因子结合、亚细胞定位和蛋白酶体降解的磷酸化、乙酰化、甲基化和O-GlcNAcylation等。

YAP和TAZ虽然功能部分冗余，但在结构、表达模式、调控机制和相互作用伙伴方面存在显著差异。有趣的是，大脑中发现了神经元特异性YAP异构体(YAPdeltaCs)，这些缺少C端反式激活结构域的截短蛋白反而能够发挥促生存作用。

Hippo信号在成年大脑中的作用

Hippo信号通路在神经系统中扮演着多重角色，不仅参与神经发育过程，包括神经前体细胞增殖分化、神经嵴细胞迁移分化、髓鞘形成和树突分枝，还在维持细胞稳态和功能方面发挥重要作用。

不同脑区和细胞类型中Hippo通路组分的表达模式存在差异，表明其功能具有高度上下文依赖性。转录组学数据显示，虽然MST1/2、SAV1、LATS1/2和TAZ在所有脑细胞类型中高表达，但YAP主要表达于星形胶质细胞和内皮细胞，在神经元和小胶质细胞中表达较低。

衰老大脑中Hippo信号呈现激活增强的趋势，这与星形胶质细胞衰老、KIBRA向AMPAR复合物的差异定位以及神经退行性变相关。研究表明，YAP通过诱导CDK6表达防止海马星形胶质细胞过早衰老，星形胶质细胞YAP缺失会导致神经元死亡，凸显了Hippo信号在细胞间通讯中的重要作用。

Hippo信号在AD发病机制中的作用

大量证据表明Hippo信号通路在AD中发生显著失调。全基因组关联研究(GWAS)发现上游调节因子FRMD6和WWC1的SNP与AD易感性和海马体积变化相关。通路分析显示AD脑组织差异表达基因中Hippo信号相关转录本显著富集。

AD患者和模型中的研究揭示了Hippo信号通路的复杂变化模式。多数研究表明Hippo信号过度激活，表现为MST1/2和LATS1/2活化增加，YAP水平降低，YAP磷酸化和核排斥增强。这种过度激活与神经毒性、认知缺陷和神经元丢失相关。

Hippo激活通过多种机制促进AD病理进展：YAP-TEAD活性降低导致转录抑制诱导的非典型细胞死亡(TRIAD)；MST1/2通过激活p53、FoxO3a或抑制PI3K-Akt信号诱导神经元凋亡；MST1/2还通过干扰线粒体DNA编码的呼吸链亚基表达引起线粒体功能障碍；LATS1/2磷酸化增加促进与KIBRA的相互作用，减少KIBRA对AMPAR复合物的支架作用，导致突触功能障碍。

相反，少数研究报道了低Hippo信号状态，特别是在高Aβ浓度处理的细胞模型中，表现为YAP核转位增加和促凋亡的YAP-p73相互作用增强。这些看似矛盾的结果可能反映了AD病理过程中的双相失调模式——早期表现为Hippo过度激活，晚期则可能转为低活性状态。

超越核心激酶级联的失调

除了核心组分，AD发病机制还涉及调节Hippo信号输出的其他成员。VGLL4作为YAP介导转录的拮抗剂，在AD小鼠模型中表达下调，可能通过影响乳酸代谢介导神经毒性。

KIBRA作为上游Hippo通路组分，在信号转导和突触功能中发挥双重作用。AD脑中KIBRA表达降低，可能导致突触功能受损和Hippo信号异常。

靶向Hippo通路治疗AD

针对神经退行性疾病的治疗策略通常侧重于阻断神经元死亡。鉴于Hippo信号激活与AD中的 neurodegeneration 相关，调节该通路已成为有前景的治疗干预策略。

MST1抑制是当前研究的重点，其在响应应激信号和通过多种信号通路调节神经元存活和凋亡中起核心作用。MST1/2抑制剂XMU-MP-1在多种实验模型中显示出神经保护作用，可能通过调节MST1/2介导的凋亡信号级联（YAP依赖和非依赖机制）实现治疗效益。

XMU-MP-1还能 disrupt LATS1/2与KIBRA的相互作用，增加KIBRA对AMPAR复合物的可用性，从而改善突触功能和认知。此外，XMU-MP-1还能恢复Wnt信号，表明其治疗作用可能涉及同时激活β-catenin和YAP转录程序。

尽管靶向Hippo通路治疗AD前景广阔，但需注意该通路作为已知肿瘤抑制通路，其完全和非特异性抑制可能带来肿瘤发生风险。开发细胞类型特异性治疗剂、适时治疗疗程以及针对特定翻译后修饰的抑制剂可能有助于降低致癌风险。

结论

Hippo信号通路失调在AD发病机制中发挥着复杂而关键的作用。该通路通过调控神经元死亡、突触功能障碍、线粒体异常和神经炎症等多种过程参与疾病进程。针对Hippo通路（特别是MST1/2）的治疗干预在临床前模型中显示出显著效果，为AD治疗提供了新的方向。然而，全面了解该通路在AD中的时空特异性变化，以及开发选择性调节策略以避免潜在副作用，仍是未来研究的重要方向。