综述：非编码RNA通过表观遗传修饰调控铜死亡在癌症耐药中的作用

本综述系统阐述了铜死亡（cuproptosis）这一新型细胞死亡形式在肿瘤耐药中的作用机制，重点探讨了非编码RNA（ncRNA）通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰和ceRNA网络）调控铜稳态、线粒体代谢和抗氧化防御的关键通路（如FDX1/DLAT/ATP7A/B），为逆转化疗、靶向治疗及免疫治疗耐药提供了新的靶向策略。

癌症耐药与癌症复发

肿瘤耐药性仍是临床治疗中的主要挑战，主要表现为疾病进展（包括局部复发、远处转移或初始无应答），其驱动机制复杂且具有异质性。根据发生时间和驱动因素，耐药性可分为原发性（内在性）耐药、继发性（获得性）耐药和其他驱动因素。

原发性耐药源于肿瘤的内在生物学特性，表现为初始使用抗肿瘤药物即治疗失败。在化疗领域，肿瘤异质性导致某些亚克隆天然携带耐药基因（如P-gp过表达增强药物外排）或表现出同源重组缺陷（如BRCA1/2缺陷）。在靶向治疗中，耐药直接与驱动基因的改变相关。在免疫治疗方面，内在的免疫逃逸机制占主导地位。

继发性耐药是治疗压力下的动态进化过程，其核心耐药机制在不同治疗方式中既表现出共同特征，也具有方式特异性。在常规化疗中，耐药主要源于细胞适应性进化。对于靶向治疗，耐药主要由靶标修饰、补偿性旁路信号和表型转换驱动。免疫治疗耐药更依赖于微环境重编程。

耐药的发展受到多维网络的调控，涉及遗传、表观遗传、肿瘤微环境（TME）和代谢相互作用。在遗传和表观遗传水平，肿瘤基因组不稳定性可诱导继发性驱动突变，而表观遗传改变通过染色质重塑激活补偿通路。TME通过基质细胞、免疫抑制细胞和缺氧信号促进耐药。代谢重编程通过增强Warburg效应、谷氨酰胺依赖性或其他异常脂质代谢支持耐药克隆扩增。此外，癌症干细胞（CSCs）通过多种机制介导治疗耐药。

耐药性还表现出时空异质性。鉴于耐药机制的多因素性质，联合干预策略已引起广泛关注。

铜死亡的核心机制

铜死亡是一种由铜离子稳态失衡诱导的程序性细胞死亡（PCD）形式，在机制上与线粒体代谢和蛋白质翻译后修饰相关。其关键特征包括铜离子（Cu²⁺/Cu⁺）的积累、脂酰化蛋白的病理性聚集以及铁硫（Fe-S）簇蛋白生物合成受损，最终导致电子传递链（ETC）功能障碍。

铜死亡的核心触发机制围绕细胞内游离铜离子的异常积累，特别是线粒体内铜浓度的显著升高。铜超载通过两种主要机制产生。铜死亡的分子级联反应发生在三个阶段。近期研究还发现了一条不依赖线粒体的铜死亡通路。

细胞内铜超载和线粒体呼吸链活性增强是驱动铜死亡的主要因素。线粒体呼吸链过度活跃是驱动铜死亡的关键先决条件。ETC的完整性对于铜死亡至关重要。

铜死亡的防御机制

为了抵抗铜死亡，肿瘤细胞发展出涉及铜稳态调节、抗氧化防御、代谢重编程、信号通路串扰和表观遗传重塑的防御机制。

在铜离子稳态方面，肿瘤细胞通过精确控制铜的摄取、转运、储存和外排来调节细胞内铜离子水平。在抗氧化防御系统中，细胞部署多层抗氧化系统以减轻铜诱导的氧化应激。在代谢重编程方面，肿瘤细胞通过重塑代谢网络减少对线粒体呼吸链的依赖。在表观遗传重塑方面，肿瘤细胞可通过表观遗传机制调节铜死亡相关基因的表达。在信号通路串扰方面，癌细胞通过多种致癌信号通路建立协同防御网络以抵抗铜死亡。

表观遗传修饰在铜死亡中的作用

表观遗传修饰的核心机制

表观遗传学通过动态化学修饰和染色质结构重塑精确调控基因表达，而不改变DNA序列。其主要机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA（ncRNA）介导的调控。

ncRNAs在癌症中通过表观遗传调控铜死亡

除了三种常见的表观遗传机制（DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑）外，ncRNAs在表观遗传调控中的作用日益受到关注。ncRNAs通过与DNA、RNA或蛋白质相互作用来调节基因表达。近期研究表明，ncRNAs通过整合表观遗传修饰和转录后调控网络来调节铜代谢并决定癌细胞对铜死亡的敏感性。

ncRNAs在铜死亡介导的肿瘤耐药中的调控作用

ncRNAs，包括miRNAs、lncRNAs和circRNAs，通过靶向mRNA降解或干扰信号通路的关键节点，直接调控肿瘤增殖、转移和凋亡逃逸等恶性表型。

miRNAs在铜死亡介导的癌症耐药中的调控作用

在化疗耐药方面，miRNAs的失调可通过调节铜死亡相关通路和敏感性来介导癌症耐药。在靶向治疗耐药方面，miRNAs可通过调节铜离子稳态来影响肿瘤细胞对靶向治疗的敏感性。在免疫治疗耐药方面，miRNAs也有潜力通过调节铜死亡相关基因的表达来影响肿瘤对免疫治疗的耐药性。

LncRNAs在铜死亡介导的癌症耐药中的调控作用

LncRNAs对铜死亡的调控作用主要集中在三个层面：铜代谢稳态、线粒体功能和表观遗传修饰。在化疗耐药、靶向治疗耐药和免疫治疗耐药中，LncRNAs均发挥着重要的调控作用。

CircRNAs在铜死亡介导的癌症耐药中的调控作用

CircRNAs作为铜死亡调控网络的关键组成部分，其机制主要涉及代谢重编程和铜死亡相关基因的间接调控。目前唯一明确与铜死亡相关的circRNA是circFRMD4A。

ncRNA研究中面临的挑战与未来方向

作为癌症诊断和治疗中的关键治疗靶点和生物标志物，ncRNAs已引起广泛的研究关注。然而，靶向lncRNA的治疗发展仍处于早期阶段，主要面临两大技术挑战。另一个主要挑战在于ncRNAs的异质性和动态调控。

在癌症生物学中，miRNAs、lncRNAs和circRNAs的异常表达与肿瘤发生和进展的核心过程相关。生物信息学技术的进步为ncRNA研究提供了 essential 的分析工具。未来的ncRNA研究必须专注于阐明耐药机制和ncRNAs的动态调控网络。

结论

作为一种新型的铜依赖性PCD通路，铜死亡已成为肿瘤进展和治疗耐药的关键调节因子。本综述系统地探讨了ncRNAs在调节铜死亡、驱动肿瘤耐药性方面的表观遗传作用，并为靶向铜死亡相关ncRNAs以预防治疗耐药提供了多维视角。

值得注意的是，ncRNAs通过其对铜死亡的调节与肿瘤耐药通路（如代谢重编程、免疫逃逸和DNA修复）相互作用。然而，关于ncRNA介导的表观遗传修饰如何动态调节铜死亡的机制研究仍处于早期阶段，需要进一步研究。

为了推动该领域发展，有几个关键领域需要关注。总之，目前的证据一致表明，ncRNAs可以通过调节铜死亡过程来介导肿瘤耐药。虽然治疗靶向仍然具有挑战性，但与铜死亡通路相关的ncRNAs作为诊断和预后生物标志物显示出相当大的潜力。