激素环境通过密集采样揭示月经周期中全脑结构动态变化的多个体研究

本研究针对性腺激素对大脑结构影响机制尚不明确的问题，通过高精度成像技术对四名女性（包括子宫内膜异位症患者和口服避孕药使用者）进行了为期一个月的密集采样研究。研究发现典型周期中脑体积变化的时空模式与血清孕酮水平相关，而在子宫内膜异位症和口服避孕药周期中则与雌二醇水平相关。这些变化广泛分布于全脑而非特定区域，表明激素波动对大脑具有广泛而协调的影响。该研究强调了考虑不同激素环境对理解大脑结构动态变化的重要性，为女性健康研究提供了新的视角。

性腺激素在大脑中广泛分布，但其对大脑结构的影响却鲜为人知。长期以来，科学家们通过动物实验发现雌激素和孕激素受体遍布整个大脑，在边缘系统（如丘脑、海马、杏仁核和下丘脑）中含量较高，同时也在大脑和小脑皮层中表达。这些激素在突触发生、髓鞘形成和脊柱密度调节中起着关键作用，因此可能影响大脑结构、功能、化学特性乃至行为表现。

然而，现有研究多采用横断面设计，比较卵泡期和黄体期的女性，这种方法忽略了激素产生的节律性本质。且在不同个体间平均数据可能会掩盖个体差异，迫切需要个性化（个体内）分析方法。近年来，神经影像学研究范式发生了转变，另一种方法是通过长时间纵向追踪个体参与者，提高检测性腺激素波动与大脑结构关联的灵敏度。

在这项发表于《Nature Neuroscience》的研究中，研究人员采用精密成像技术，对四名女性（包括一名子宫内膜异位症患者和一名口服避孕药使用者）进行了为期一个月的密集采样。通过全脑分析方法，揭示了脑体积变化的时空模式，发现在整个月经周期中存在显著的变化。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：使用3T MRI扫描仪采集高分辨率T1加权图像；通过免疫测定法(IA)和液相色谱-质谱法(LC-MS)测量血清激素水平；采用CAT12工具箱中的纵向管道方法进行图像预处理；运用奇异值分解(SVD)分析提取全脑体积和皮质厚度的时空模式；使用广义加性模型(GAM)分析时空模式随时间的变化；通过时间序列回归分析探究激素与大脑结构的关联；采用基于体素和顶点的分析方法直接链接激素波动与结构脑测量指标。

内分泌评估和月经周期模式

研究发现，典型周期和28andMe(典型)周期中的激素血清浓度确认了自然月经周期预期的节律性变化。在子宫内膜异位症周期中，性腺激素浓度也遵循月经周期的节律性变化，但雌二醇与孕酮的比率表明在黄体期存在雌二醇优势。口服避孕药周期中，内源性孕酮水平被选择性抑制，雌二醇的浓度和动态范围与典型月经周期相似。

全脑结构动力学

体积分析显示，VSTP1解释了47.7%的方差，最重要的集群涵盖小脑、楔前叶、额中回、舌回、角回和颞回的灰质。VSTP2解释了20.4%的方差，最重要的集群涵盖小脑、丘脑、颞叶和枕叶的灰质。VSTP3解释了9.7%的方差，最重要的集群位于小脑、额上回和额中回、辅助运动皮层、楔前叶、中央前回和丘脑的灰质。

激素与体积动力学的关联

在典型周期中，孕酮水平和雌二醇与孕酮的比率与VSTP1显著相关。在28andMe(典型)周期中，孕酮水平和雌二醇与孕酮的比率与VSTP1呈正相关，而与VSTP2呈负相关。在子宫内膜异位症周期中，雌二醇水平与VSTP1显著相关。在口服避孕药周期中，雌二醇水平与VSTP1显著相关，而雌二醇与孕酮的比率与VSTP1和VSTP2呈负相关。

皮质厚度动力学

在皮质厚度分析中，CSTP1解释了39.0%的方差，最大的集群涵盖岛叶、中央前回和颞上回。CSTP2解释了9.8%的方差，最大的集群涵盖岛叶、舌回、外侧枕叶、距状旁回、海马旁回和梭状回。

补充性体素水平和顶点水平分析

体素水平分析揭示了在所有个体中，脑体积与雌二醇、孕酮浓度及雌二醇与孕酮的比率之间存在广泛的正相关。这些关联在某种程度上与SVD分析中观察到的空间模式重叠。对比分析表明，子宫内膜异位症和口服避孕药周期主要驱动了与雌二醇水平的关联，而与孕酮水平的关联主要受典型和28andMe(典型)周期的影响。

顶点水平分析仅揭示了皮质厚度与激素浓度之间的少量关联。在所有个体中，观察到雌二醇与孕酮的比率与海马旁回和外侧枕叶回的皮质厚度之间存在显著正相关。

与男性参与者的比较

在男性参与者中重复所有分析，未发现预期的特异性性腺激素模式。VSTP分析显示VSTP1、VSTP2和VSTP3分别解释了58.0%、19.3%和12.9%的方差。虽然VSTP1-VSTP3在5周期间显著变化，但未发现与雌二醇水平、孕酮水平或雌二醇与孕酮的比率存在关联。

研究结论表明，尽管人们对性腺激素与大脑结构波动之间的关联越来越感兴趣，但具有更广泛时空分辨率的全脑方法仍然稀缺。通过全脑SVD分析方法，研究人员探索了这些不同激素条件下的大脑结构动力学。研究发现，虽然这些模式在所有四名女性个体中都被观察到，但这些广泛模式随时间波动的性质和动力学对每个个体都是独特的。有趣的是，体积空间模式的时间动力学在子宫内膜异位症和口服避孕药周期中最为相似，这两种周期都以雌二醇主导的激素环境为特征。

相比之下，具有典型周期的个体表现出最相似的解释最多方差的体积空间模式的时间动力学，反映了孕酮和雌二醇之间的周期性相互作用。值得注意的是，这种主导模式的激素相关性因周期类型而异——子宫内膜异位症和口服避孕药周期中与雌二醇相关，而在典型周期中与孕酮相关。

该研究为个性化精准医学的未来奠定了基础，提供了关于不同激素环境（如典型周期中雌二醇和孕酮水平的相互作用或子宫内膜异位症中雌二醇优势）如何影响大脑结构的初步见解。研究人员强调，激素-大脑关联因个体而异且依赖于环境，似乎受到自然激素波动存在或缺失的影响，强调了采用个体内设计捕捉激素相关大脑可塑性动态性质的重要性。