综述：肿瘤免疫与免疫治疗中调节性细胞死亡的机制与作用

本综述系统探讨了铁死亡（Ferroptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、铜死亡（Cuproptosis）和细胞焦亡（Pyroptosis）五种非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）在肿瘤免疫微环境（TIME）中的双重作用及其分子机制。文章重点分析了这些死亡模式如何通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）、激活抗原呈递细胞（APCs）和调节T细胞反应来增强或抑制免疫应答，并讨论了靶向这些通路以克服肿瘤免疫治疗抵抗（如PD-1/PD-L1抑制剂耐药）的新型策略和纳米技术应用前景。

调节性细胞死亡与肿瘤免疫：机制与治疗前景

细胞死亡在维持机体稳态和清除受损细胞中扮演关键角色。癌症的发展特征之一便是逃避细胞死亡。除经典的凋亡外，近年来非凋亡性调节性细胞死亡（RCD）方式如铁死亡、坏死性凋亡、自噬、铜死亡和细胞焦亡，因其在肿瘤免疫调控中的重要作用而备受关注。它们通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）、激活免疫细胞和重塑肿瘤免疫微环境（TIME），为肿瘤治疗提供了新思路。

铁死亡：脂质过氧化与免疫微环境的重塑

铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，主要受谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和系统Xc⁻（由SLC7A11和SLC3A2组成）调控。铁代谢异常、活性氧（ROS）积累和脂质过氧化是其核心特征。在肿瘤免疫中，铁死亡具有双重作用：一方面，铁死亡细胞释放的高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、ATP等DAMPs可促进树突状细胞（DCs）成熟和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）激活；另一方面，铁死亡也可能通过招募M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）来抑制免疫反应。靶向铁死亡通路（如使用erastin或RSL3）可与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）协同增强抗肿瘤效果。

坏死性凋亡：炎症与免疫应答的桥梁

坏死性凋亡由受体相互作用蛋白激酶1/3（RIPK1/RIPK3）和混合系列蛋白激酶样结构域（MLKL）介导，通常由肿瘤坏死因子（TNF）家族受体或Toll样受体（TLRs）激活。该死亡方式通过释放大量炎症因子和DAMPs，强烈激活DCs和T细胞，促进抗肿瘤免疫。然而，坏死性凋亡也可能在某些肿瘤中通过招募免疫抑制细胞而促进肿瘤发展。通过基因操作或小分子（如SMAC模拟物）诱导坏死性凋亡，可增强肿瘤免疫原性并与免疫治疗产生协同效应。

自噬：细胞清道夫的双刃剑

自噬通过形成自噬体降解细胞内成分，在肿瘤早期具有抑制肿瘤发生的作用，但在晚期却可能促进肿瘤生存和免疫逃逸。自噬影响多种免疫细胞功能：在树突状细胞中，自噬增强抗原呈递；在T细胞中，自噬维持其代谢稳态和记忆形成；然而，自噬也支持调节性T细胞（Tregs）的免疫抑制功能。靶向自噬（如使用氯喹抑制自噬流）可增强化疗和免疫治疗的效果，特别是在胰腺癌等免疫“冷”肿瘤中。

铜死亡：铜离子介导的细胞死亡新模式

铜死亡是铜离子依赖的新型细胞死亡方式，由线粒体铜积累引发，涉及铁氧还蛋白1（FDX1）和二氢硫辛酸转乙酰酶（DLAT）等关键分子。铜死亡通过诱导线粒体蛋白聚集和蛋白酶应激导致细胞死亡。在肿瘤免疫中，铜死亡相关基因（CRGs）的表达与免疫细胞浸润密切相关，例如在三阴性乳腺癌（TNBC）中，铜死亡评分与记忆CD4⁺ T细胞和DCs正相关，而与Tregs负相关。铜离子载体（如elesclomol）或螯合剂的应用可调控铜死亡，并与免疫治疗协同抑制肿瘤生长。

细胞焦亡：炎性细胞死亡的免疫激活

细胞焦亡由Gasdermin（GSDM）家族蛋白（如GSDMD、GSDME）介导，经caspase-1/4/5/11激活，形成细胞膜孔道并释放IL-1β、IL-18等炎症因子。细胞焦亡具有强烈的免疫激活作用：GSDME介的焦亡可促进DCs成熟和CTLs浸润；然而，NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体的过度激活可能招募MDSCs和TAMs，抑制免疫应答。诱导肿瘤细胞焦亡（如通过化疗药物或纳米颗粒）可显著增强抗PD-1治疗的效果，并抑制肿瘤转移。

结论与展望

非凋亡性RCD在肿瘤免疫中扮演复杂而关键的角色。通过这些死亡方式精准调控TIME，可增强肿瘤免疫治疗的效果并克服耐药性。未来的研究应致力于开发针对特定RCD通路的靶向药物，并结合纳米技术、免疫治疗及个性化医疗策略，以实现对肿瘤的有效控制。多死亡通路协同干预、免疫微环境精细调控以及生物标志物指导的治疗策略，将是下一代肿瘤治疗的重要方向。