应激激素驱动的双层能量通量系统优先保障心脏能量供应

本研究揭示了FGF21（成纤维细胞生长因子21）通过调控器官间代谢物动员和心脏内能量代谢通路，建立了一个双层能量通量系统，确保心脏在能量应激条件下优先获得能量供应。研究人员通过多组学分析、基因敲除模型和功能实验证实，FGF21缺陷会导致心脏线粒体功能受损、能量代谢紊乱，而恢复FGF21信号可通过LKB1-AMPK-mTOR通路改善心脏能量代谢和功能。该发现为治疗线粒体相关心脏疾病提供了新策略。

心脏作为人体永不停止的发动机，对能量的需求极其旺盛，但却缺乏足够的能量储备。它需要持续从血液中获取代谢底物，包括游离脂肪酸、氨基酸、酮体和糖类等，以维持其正常功能。然而，当机体面临饥饿、运动、寒冷等能量应激时，心脏如何优先获得能量分配？其背后的调控机制一直不清楚。近年来，研究发现一种名为FGF21（成纤维细胞生长因子21）的应激激素在全身能量代谢中发挥重要作用，尤其是在饥饿状态下促进肝脏酮体生成和脂肪组织脂解。但FGF21是否以及如何调控心脏能量代谢，仍然是一个未解之谜。

为了回答这一问题，研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了一项重要研究，揭示了FGF21通过建立一个双层能量通量系统，确保心脏在能量应激条件下获得足够的能量供应。该系统不仅涉及系统层面的代谢物动员（如肝脏酮体生成和脂肪组织脂解），还包括心脏内部的能量代谢通路（如酮体分解、脂肪酸氧化和三羧酸循环）。研究人员通过多种技术手段，包括代谢组学分析、心脏功能评估（心电图和超声心动图）、基因敲除小鼠模型、分子生物学实验以及能量代谢测定，深入探讨了FGF21在心脏能量代谢中的关键作用。

研究结果显示，FGF21缺陷会导致系统性代谢紊乱，表现为血液中脂肪酸、酮体、氨基酸和核苷类物质水平下降。这些变化进一步影响了心脏线粒体的结构和功能：线粒体出现肿胀、排列紊乱、DNA拷贝数减少，并且三羧酸循环（TCA cycle）、电子传递链（ETC）和氧化磷酸化（OXPHOS）相关酶的活性显著降低。与此同时，心脏功能也受到影响，表现为心率减慢、射血分数下降和心输出量减少。特别是在饥饿、运动和寒冷等能量应激条件下，FGF21缺陷小鼠的心脏功能明显受损。

进一步机制研究表明，FGF21通过调控LKB1-AMPK-mTOR信号通路，影响心脏能量代谢。该通路中的关键分子，如pLKB1（S431）、pAMPK（T172）和pmTOR（S2448），在FGF21缺陷小鼠中表达降低，而恢复FGF21信号可以逆转这一现象。此外，研究人员还发现，FGF21对心脏能量代谢的调控是间接的，可能通过促进代谢物（如AMP、AICAR、精氨酸和亮氨酸）的流入实现。

在应用层面，研究人员通过药物干预（如使用rhFGF21、BHB前体和棕榈酸补充）和基因操作（如肝脏Hmgcs2敲低和心脏Oxct1敲低），验证了FGF21在改善心脏能量代谢和功能方面的潜力。例如，补充外源性FGF21可以显著提高心脏线粒体功能，改善心率和心脏收缩力。类似地，通过激活AMPK信号通路，也可以部分补偿FGF21缺陷带来的心脏功能损伤。

研究的结论部分强调，FGF21作为一个关键的应激激素，通过协调系统层面和心脏内部的能量通量，确保心脏在能量应激条件下优先获得能量供应。这一机制不仅揭示了心脏能量代谢调控的新视角，还为治疗与线粒体功能障碍相关的心脏疾病（如心肌病和心力衰竭）提供了潜在策略。未来，基于FGF21的治疗方法可能成为改善心脏能量代谢和功能的重要手段。

综上所述，这项研究不仅深化了对心脏能量代谢调控机制的理解，还为相关疾病的治疗提供了新的思路。