运动学习重塑皮质-纹状体轴突终扣的动态可塑性机制

本研究揭示了运动学习过程中皮质-纹状体环路突触前终扣的动态重塑机制。斯坦福大学团队通过双光子成像技术，首次在活体小鼠中发现初级运动皮层(M1)投射到背外侧纹状体(DLS)的轴突终扣具有奖励依赖的异质性活动模式，并证实新形成的终扣通过选择性稳定化促进技能获取。该研究为理解运动学习的突触可塑性提供了全新视角，发表于《Nature》。

在神经科学领域，运动技能的学习与巩固一直是备受关注的核心问题。以往研究多聚焦于突触后树突棘(dendritic spines)的可塑性变化，而对突触前轴突终扣(axonal boutons)在活体动物学习过程中的动态变化知之甚少。特别是在皮质-纹状体(corticostriatal)环路中，初级运动皮层(M1)神经元如何通过轴突终扣与纹状体中型多棘神经元(SPNs)形成功能性连接，这一过程仍存在诸多未解之谜。随着帕金森病(Parkinson's disease)等运动障碍疾病研究中突触缺失现象的发现，阐明突触前终扣的可塑性机制显得尤为重要。

斯坦福大学(Stanford University)的研究团队通过创新性的实验设计，首次在活体小鼠中系统揭示了运动学习过程中皮质-纹状体轴突终扣的动态重塑规律。研究人员训练小鼠完成线索提示的杠杆推动任务(cued lever-pushing task)，同时采用纵向双光子钙成像(longitudinal two-photon Ca²⁺ imaging)技术追踪背外侧纹状体(DLS)中数千个M1轴突终扣的活动与结构变化。研究发现，这些终扣不仅表现出对奖励运动(RM)和非奖励运动(UM)的选择性反应，更令人惊讶的是，同一轴突分支上的不同终扣竟能产生异质性的钙信号活动。

研究主要采用了三项关键技术：(1)在M1层5(Layer 5)注射AAV病毒携带GCaMP6s/8f钙指示剂，实现轴突终扣特异性标记；(2)建立头固定小鼠杠杆推动行为范式，同步记录运动轨迹与神经活动；(3)结合功能成像与结构成像，对相同终扣进行长达11天的追踪观察。此外，研究还设置了对照组比较训练与非训练小鼠的终扣动态差异。

【运动相关的M1轴突终扣活动】

通过分析杠杆运动期间的钙信号，发现终扣活动与运动行为高度相关。奖励运动时，终扣群体活动覆盖整个运动过程，与已知的M1体细胞活动模式一致；而非奖励运动时，虽然时间结构不同，但重新排序后仍保留序列性活动特征。随着学习进展，终扣活动的试次间相关性显著增强，表明运动学习使神经编码更加稳定。

【奖励对运动终扣活动的调控】

研究首次发现终扣可分为三类：仅对奖励运动响应的RM-only终扣、仅对非奖励运动响应的UM-only终扣，以及对两者均响应的RM-UM both终扣。主成分分析显示这三类终扣在神经活动空间形成明显分离的簇群。引人注目的是，随着学习进行，RM-only终扣比例显著增加(从35%升至52%)，而UM-only终扣比例下降(从32%降至18%)，表明学习过程强化了奖励相关神经表征。

【同一轴突上终扣的特异性活动】

突破性发现是同一轴突上相邻终扣存在显著活动异质性——约35%的钙瞬变(Ca²⁺ transients)仅出现在特定终扣。这种异质性随学习进展降低，同一轴突上终扣活动趋于一致。相比之下，丘脑-纹状体(thalamostriatal)轴突终扣则表现出高度同质的活动模式，且几乎仅对奖励运动响应，提示这种异质性是皮质-纹状体通路的独特特性。

【轴突终扣的结构可塑性】

纵向结构成像显示，运动学习诱导终扣密度显著增加(训练组+15%，对照组无变化)，且新形成的终扣更可能选择性地稳定在RM相关轴突上。空间分析表明，新形成的终扣呈簇状分布(最近邻距离5-30μm)，而消除的终扣则无此规律。值得注意的是，早期被标记为RM相关的轴突会持续增加终扣密度，而UM相关轴突则呈现相反趋势，形成"富者愈富"的突触重塑模式。

这项研究开创性地揭示了运动学习过程中突触前终扣的多层次重塑机制：功能上，学习过程通过增强奖励相关终扣的稳定性，减少同一轴突上终扣活动的异质性，使神经编码更加高效；结构上，新形成的终扣以空间簇集方式选择性稳定在RM相关轴突上。这些发现不仅为理解运动学习的神经基础提供了全新视角，也为帕金森病等运动障碍疾病的突触病理机制研究开辟了新思路。特别值得注意的是，同一轴突上终扣活动的异质性挑战了传统轴突信号传递的"全或无"教条，提示皮质-纹状体通路可能存在局部调控的突触前信息处理机制。未来研究可进一步探索这种异质性的分子基础及其在神经精神疾病中的改变模式。