双氢青蒿素通过调控小胶质细胞表型转换促进髓鞘再生的机制研究

本研究针对多发性硬化症(MS)等脱髓鞘疾病中髓鞘再生不足的临床难题，发现抗疟药物双氢青蒿素(DHA)能通过激活肝脏X受体(LXR)通路，诱导小胶质细胞向修复型表型转化，促进胆固醇代谢循环和少突胶质前体细胞(OPCs)分化，显著改善EAE和CPZ模型动物的髓鞘修复与神经功能恢复。该成果为神经退行性疾病治疗提供了新策略。

中枢神经系统脱髓鞘病变是导致多发性硬化症(MS)等神经退行性疾病功能障碍的核心病理特征。尽管现有免疫抑制剂能缓解症状，但对髓鞘再生几乎无效，致使约85%复发缓解型MS患者最终进展为不可逆的继发进展型(SPMS)。髓鞘再生障碍的关键在于少突胶质前体细胞(OPCs)分化受阻，而小胶质细胞主导的局部胆固醇代谢紊乱和炎症微环境被认为是"罪魁祸首"。如何重塑髓鞘再生微环境，成为突破治疗瓶颈的新思路。

中国中医科学院中药研究所的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的研究中，创新性地发现抗疟明星药物双氢青蒿素(DHA)具有促进髓鞘再生的全新功能。研究人员通过慢性实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和铜宗(CPZ)诱导的脱髓鞘模型，结合单细胞测序、微胶质细胞清除等技术，系统揭示了DHA通过调控小胶质细胞-胆固醇代谢-OPCs分化的级联反应促进髓鞘再生的分子机制。

研究主要采用四种关键技术方法：(1)建立慢性EAE和CPZ小鼠模型模拟人类SPMS病理特征；(2)10X Genomics单细胞测序解析DHA对中枢免疫细胞的调控谱；(3)PLX3397介导的微胶质细胞清除实验验证细胞依赖性；(4)UHPLC-MRM-MS/MS检测胆固醇代谢产物24(S)-OHC、25-OHC和27-OHC水平。

DHA维持SPMS模型白质完整性

在慢性EAE模型中，DHA治疗显著降低疾病评分（p<0.0001），增加腰椎脊髓LFB染色阳性面积（p<0.01）和髓鞘碱性蛋白(MBP)表达。单细胞测序显示DHA使吞噬细胞比例降低4.86%，且该效应在PLX3397清除微胶质细胞后消失，证实其作用具有微胶质细胞依赖性。

诱导修复型微胶质细胞表型转换

DHA使修复标志物精氨酸酶-1(Arg-1)⁺细胞增加2倍（p<0.01），CD206⁺细胞比例提升100%。同时促进微胶质细胞分泌IL-4、BDNF和IGF-1等OPCs分化关键因子，其中IL-4水平升高1.8倍（p<0.001）。

激活LXR介导的胆固醇代谢循环

DHA处理使微胶质细胞内24(S)-OHC、25-OHC和27-OHC水平分别提升2.86、2.35和2.40倍（p<0.001），并上调胆固醇外排蛋白ABCA1和ABCG1表达。LXR拮抗剂GSK2033可完全阻断这些效应，证实DHA通过LXR通路促进胆固醇代谢。

促进CPZ模型髓鞘再生与功能恢复

在CPZ模型中，DHA使髓鞘脂蛋白(PLP)⁺面积增加3倍（p<0.001），电镜显示G值（衡量髓鞘厚度指标）显著改善（p<0.0001）。Morris水迷宫测试证实DHA治疗组空间记忆能力恢复至接近正常水平。

该研究首次阐明DHA通过"微胶质细胞重编程-胆固醇代谢重塑-OPCs分化促进"的三联机制增强髓鞘再生，不仅为MS治疗提供新候选药物，更开创性地证实调控中枢胆固醇代谢可成为神经退行性疾病的共性治疗策略。值得注意的是，DHA已具备临床应用安全性基础，其转化潜力远高于尚在研发阶段的LXR靶向药物。未来研究可进一步探索DHA对阿尔茨海默病、帕金森病等伴发脱髓鞘病变的干预价值。