右美托咪定通过HK2介导的微胶质细胞代谢重编程调控缺血性卒中免疫微环境

针对缺血性卒中后神经炎症调控机制不明的难题，上海交通大学医学院附属同仁医院团队通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)结合代谢组学，揭示右美托咪定(DEX)通过维持HK2(己糖激酶2)介导的微胶质细胞代谢稳态，抑制NLRP3炎症小体激活，减少中性粒细胞浸润和纤维细胞抗原呈递，为卒中治疗提供新靶点。

脑卒中作为全球致死致残的主要病因，其缺血性损伤后的神经炎症级联反应一直是治疗难点。微胶质细胞作为中枢神经系统(CNS)的第一道免疫防线，在缺血再灌注损伤中扮演着"双刃剑"角色——过度激活会释放大量促炎因子，招募外周免疫细胞浸润，形成神经血管损伤的恶性循环。尽管临床常用镇静剂右美托咪定(DEX)被发现具有神经保护作用，但其通过何种分子机制调控免疫微环境仍属未知。

上海交通大学医学院附属同仁医院麻醉科团队在《Molecular Neurobiology》发表的研究，首次通过多组学技术揭示了DEX通过HK2介导的微胶质细胞代谢重编程重塑缺血脑区免疫微环境的全新机制。研究人员采用中脑动脉闭塞(MCAO)小鼠模型，结合单细胞转录组测序、代谢组学和体外氧糖剥夺(OGD)实验，发现DEX预处理可使脑梗死体积减少50%，并通过维持微胶质细胞线粒体己糖激酶2(HK2)的表达水平，协调糖酵解与氧化磷酸化平衡，从而抑制NLRP3炎症小体激活，减少中性粒细胞趋化和B细胞浸润。

关键技术方法包括：(1)建立MCAO小鼠模型并进行DEX预处理；(2)磁共振成像(MRI)定量梗死体积；(3)单细胞RNA测序解析免疫细胞亚群动态变化；(4)代谢组学分析能量代谢通路；(5)原代神经元-微胶质细胞共培养体系验证HK2功能。

DEX治疗减轻小鼠脑I/R损伤

通过T2加权MRI显示，DEX组较MCAO组梗死面积显著缩小，血脑屏障通透性(Evans blue渗出量)降低。RNA-seq分析发现DEX上调突触组织相关基因，下调炎症反应通路基因，代谢组学显示DEX逆转了MCAO引起的碳代谢紊乱。

单细胞解析免疫微环境重塑

scRNA-seq鉴定出10类细胞群，其中微胶质细胞在MCAO组出现亚群比例异常：促炎亚群(高表达Mki67)增加3倍，而具有吞噬功能的MERTK⁺亚群减少60%。DEX处理维持了稳态微胶质细胞占比，抑制了纤维细胞向抗原呈递亚群的分化轨迹。

HK2介导的代谢-免疫调控

轨迹分析显示，MCAO组微胶质细胞趋向内质网应激终末状态，而DEX组保留早期代谢稳态特征。Western blot证实OGD模型中DEX使HK2表达恢复40%，微胶质细胞凋亡率降低至对照组水平，同时促炎因子IL-1β、TNF-α释放减少。

该研究创新性地提出"DEX-HK2-代谢重编程"轴是卒中后神经保护的核心机制：线粒体HK2通过稳定嵴结构维持吞噬功能所需的ATP供应，而胞质HK2减少可避免糖酵解过度激活NLRP3炎症小体。这一发现不仅解释了DEX在临床观察到的神经保护作用，更为靶向免疫代谢的卒中治疗策略提供了理论依据。值得注意的是，研究采用雄性小鼠以控制雌激素干扰，未来需在雌性模型中验证该机制的普适性。