虾青素负载侵袭体通过调控SIRT-1/BDNF/miR-134/GSK-3β通路改善阿尔茨海默病大鼠模型的神经保护机制研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中铝诱导的神经毒性，开发了虾青素负载侵袭体(AST-LI)新型递送系统。通过调控SIRT-1/BDNF/miRNA-134/GSK-3β信号通路，显著改善Aβ1-42清除、tau蛋白磷酸化及突触可塑性，为AD治疗提供多靶点干预策略。

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超4400万，其典型病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化。环境因素如铝暴露通过促进Aβ聚集、破坏血脑屏障加剧病情，而现有药物仅能缓解症状。面对这一严峻挑战，贝尼苏韦夫大学兽医学院生物化学系的研究团队创新性地将天然抗氧化剂虾青素(AST)封装于侵袭体纳米载体中，通过多靶点调控机制显著改善了AD模型大鼠的认知功能，研究成果发表于《Molecular Neurobiology》。

研究采用薄膜水化法制备AST负载侵袭体(AST-LI)，通过动态光散射、透射电镜等技术表征纳米颗粒特性。建立氯化铝(AlCl₃)诱导的AD大鼠模型后，通过Y迷宫、新物体识别等行为学测试评估认知功能，结合ELISA、Western blot和qPCR分析分子机制，并采用组织病理学验证神经保护效果。

AST-LI的制备与表征

优化配方显示磷脂:乙醇:桉树醇(300 mg:0.3 ml:0.1 ml)可形成粒径420.9±8.67 nm、zeta电位-14.4 mV的稳定囊泡，透射电镜证实其球形结构。差示扫描量热法证实AST被成功包载于脂质双分子层中，傅里叶变换红外光谱显示各组分相容性良好。

行为学改善

AD模型组自发交替行为(SAP%)降至42%，而AST-LI组恢复至78%（p<0.05）。新物体识别测试中，AST-LI组辨别指数(DI)较模型组提高2.3倍，显著优于游离AST组（p<0.05），表明纳米制剂更有效改善空间与非空间记忆。

分子机制解析

1. 氧化应激调控：AST-LI使脑组织谷胱甘肽(GSH)水平回升167%，丙二醛(MDA)降低62%（p<0.05），显著优于游离AST。

2. 淀粉样通路调节：AST-LI使Aβ_1-42和磷酸化tau(p-Tau)水平分别降低58%和49%（p<0.05），Western blot显示其通过抑制GSK-3β活性减少tau磷酸化。

3. 神经营养因子调控：SIRT-1表达提升2.1倍，进而激活CREB/BDNF通路，使BDNF水平恢复至对照组92%，同时下调miRNA-134表达（p<0.05）。

4. 神经炎症改善：AST-LI使趋化因子CX3CL1升高80%，胶质纤维酸性蛋白(GFAP)降低45%，提示其抑制小胶质细胞过度活化。

组织病理学验证

AD模型组海马区出现神经元萎缩、淀粉样物质沉积及髓鞘破坏，而AST-LI组神经元形态基本正常，刚果红染色显示淀粉样沉积减少86%，Luxol快蓝染色证实髓鞘完整性显著改善。

这项研究首次证实AST-LI通过协同激活SIRT-1/BDNF/miRNA-134/GSK-3β轴，从氧化应激、淀粉样病理、突触可塑性等多维度对抗AD进展。尤其值得注意的是，侵袭体载体使AST生物利用度显著提升，其跨越血脑屏障的能力为神经退行性疾病的纳米药物治疗提供了新范式。Mohamed A.Kandeil团队的工作不仅为AD治疗开辟了新途径，其建立的铝诱导AD模型也为环境因素致病的机制研究提供了重要工具。未来研究可进一步探索AST-LI在灵长类模型中的长期疗效，以及其与其他抗AD药物的协同作用。