综述：线粒体自噬对癌症和神经退行性疾病的影响：对未来治疗的启示

这篇综述深入探讨了线粒体自噬（mitophagy）在癌症和神经退行性疾病（NDDs）中的双重作用，揭示了其作为两种疾病共同调控节点的分子机制。文章系统分析了PINK1/Parkin通路、BNIP3/NIX和FUNDC1等关键受体介导的线粒体质量控制（MQC）过程，阐述了线粒体自噬通过调节活性氧（ROS）、钙离子（Ca2+）稳态和代谢重编程影响细胞命运的机制，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

引言

人类寿命的显著延长带来了衰老相关疾病的增加，其中癌症和神经退行性疾病（NDDs）呈现出有趣的负相关关系。流行病学数据显示，阿尔茨海默病（AD）患者患癌风险降低42-50%，而癌症患者发生AD的风险也下降35-37%。这种看似矛盾的现象背后，线粒体功能障碍和线粒体自噬（mitophagy）的失调可能是关键连接点。

线粒体：癌症与NDDs的共同纽带

线粒体作为细胞的能量工厂和信息处理中心，在维持细胞稳态中扮演核心角色。在癌症中，Warburg效应和代谢重编程是典型特征，线粒体通过调节活性氧（ROS）产生、钙离子（Ca²⁺）平衡和凋亡途径促进肿瘤进展。而在NDDs如AD和帕金森病（PD）中，线粒体功能障碍导致β淀粉样蛋白（Aβ）和α-突触核蛋白（α-syn）异常聚集，引发神经元死亡。

线粒体自噬的分子机制

线粒体自噬通过两种主要途径清除损伤线粒体：

1. 泛素依赖性途径：由PINK1/Parkin通路主导，PINK1在线粒体膜电位去极化时积累并招募Parkin，后者泛素化线粒体外膜蛋白，招募自噬受体如p62和OPTN。

2. 泛素非依赖性途径：由BNIP3、FUNDC1等受体直接结合LC3介导。

线粒体自噬在癌症中的双重角色

在肿瘤发生早期，线粒体自噬通过清除ROS生成源发挥抑癌作用；而在进展期肿瘤中，它却通过维持癌症干细胞（CSCs）特性促进治疗抵抗。例如：

• 肝癌中FUNDC1早期抑制炎症但晚期促进肿瘤生长

• 乳腺癌中BNIP3维持休眠肿瘤细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）

• 胰腺癌中KRAS突变通过BNIP3L诱导选择性线粒体自噬

线粒体自噬在NDDs中的关键作用

神经系统高度依赖线粒体功能，线粒体自噬缺陷导致：

• AD中Aβ/tau积累与线粒体自噬缺陷形成恶性循环

• PD中PINK1/Parkin突变导致多巴胺能神经元线粒体清除障碍

• 亨廷顿病（HD）中突变亨廷顿蛋白（mHTT）干扰Parkin募集

• 肌萎缩侧索硬化（ALS）中TDP-43聚集抑制线粒体自噬

治疗前景

针对线粒体自噬的精准调控策略：

1. NDDs治疗：激活剂如尿石素A（UA）、褪黑素通过SIRT1/PGC-1α增强线粒体自噬；USP30抑制剂MTX115325已进入临床试验。

2. 癌症治疗：抑制剂如Liensinine阻断自噬体-溶酶体融合，Mdivi-1抑制DRP1介导的线粒体分裂。

3. 新兴技术：线粒体靶向的TPP+共轭化合物和mLumiOpto基因疗法展现潜力。

未来方向

组织特异性靶向递送系统、线粒体 luminopto 基因治疗和可逆性线粒体内膜调节剂等创新方法，为同时干预癌症和NDDs提供了前所未有的机遇。深入理解线粒体自噬的时空调控机制，将推动"一石二鸟"治疗策略的发展。