综述：肥胖与认知功能：瘦素通过血脑屏障和海马体的作用

时间：2025年8月3日

来源：Molecular Neurobiology

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本文系统阐述了脂肪组织分泌的瘦素（leptin）通过血脑屏障（BBB）调控海马体功能的新机制，揭示了肥胖相关代谢异常与认知障碍（如阿尔茨海默病Aβ沉积）的分子关联，为靶向瘦素敏感化和BBB保护策略提供了理论依据。

脂肪组织与中枢神经系统的跨界对话

白色脂肪组织分泌的脂肪因子（adipokines）作为代谢信使，通过循环系统与中枢神经系统（CNS）建立动态通讯。其中瘦素（leptin）作为关键信号分子，在能量稳态调节中扮演核心角色。肥胖状态下脂肪组织功能障碍会导致瘦素分泌紊乱，引发瘦素抵抗现象——这正是连接代谢异常与神经退行性变的分子桥梁。

肥胖如何攻破大脑防线

血脑屏障（BBB）的完整性在肥胖进程中遭受三重打击： 1. 炎症因子风暴：升高的IL-6、TNF-α等促炎细胞因子直接破坏BBB紧密连接 2. 代谢产物侵袭：游离脂肪酸（FFAs）和胰岛素抵抗协同激活RAGE/LRP1通路，阻碍Aβ₄₂的脑内清除 3. 分子运输失调：瘦素受体Ob-Rb表达下调导致跨BBB转运效率降低

海马体的突触危机

动物模型显示，肥胖个体海马区呈现特征性病理改变： - 突触可塑性相关蛋白（PSD-95、synaptophysin）表达减少30-40% - 长时程增强（LTP）幅度下降约25% - 淀粉样前体蛋白（APP）加工异常，导致Aβ_1-42/Aβ_1-40比例失衡

从分子机制到临床干预

最新研究揭示的潜在治疗靶点包括： • 瘦素敏感化剂：恢复Ob-Rb/STAT3信号通路传导 • BBB保护剂：抑制MMP-9介导的紧密连接降解 • 双重作用药物：如GLP-1类似物同时改善代谢和神经保护功能值得注意的是，临床试验显示联合干预策略可使轻度认知障碍（MCI）患者MoCA评分提升2-3分。