综述：白藜芦醇在阿尔茨海默病中的多面潜力：来自临床前和临床证据的见解

（编辑推荐）本综述系统阐述了天然多酚白藜芦醇（RSV）通过调控β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白磷酸化及神经炎症等AD核心病理机制展现的神经保护潜力。临床前证据显示RSV可调节BACE1、增强脑啡肽酶活性，临床研究则观察到CSF Aβ40和MMP9水平改善，但认知功能评估（如MMSE/ADAS-cog）结果尚不一致。当前需突破生物利用度限制并开展大规模临床试验验证其疗效。

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为以β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、神经原纤维缠结（NFTs）和慢性神经炎症为特征的神经退行性疾病，其病理机制复杂且缺乏有效治疗手段。近年研究发现，富含植物化学物质的饮食可能通过多靶点作用干预AD进程，其中白藜芦醇（RSV）因其独特的生物学特性成为研究热点。

临床前研究证据

在动物模型中，RSV展现出对AD两大核心病理的调控能力：

1. Aβ病理调控：通过下调β-位点淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）表达减少Aβ生成，同时增强脑啡肽酶介导的Aβ降解。体外实验证实RSV可直接抑制Aβ₄₂寡聚体形成。

2. tau蛋白调控：RSV能降低糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，从而减少tau蛋白异常磷酸化，改善神经元微管稳定性。

神经炎症调控

RSV通过抑制小胶质细胞过度活化，降低白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子释放。在转基因AD小鼠中，长期RSV干预可使海马区促炎标志物MMP-9水平下降40%-60%。

临床研究进展

现有临床试验显示：

• 生物标志物改善：52周干预后，AD患者脑脊液（CSF）中Aβ₄₀下降速度减缓，MMP9水平显著降低（p<0.05）

• 认知功能评估：虽然AD协作研究-日常生活能力量表（ADCS-ADL）评分呈现改善趋势，但简易精神状态检查（MMSE）和AD评估量表-认知分量表（ADAS-cog）结果未达统计学显著性

挑战与展望

RSV的低生物利用度（口服后血浆浓度<1μM）和快速代谢制约其疗效。新型纳米递送系统可使其脑部浓度提升3-5倍。未来需开展多中心III期临床试验，重点关注不同AD分期患者（如MCI阶段）的差异化响应。