同种异体CD19靶向T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮的Ⅰ期临床试验：实现免疫重置与肾脏结构修复

来自多中心研究团队开发的YTS109同种异体T细胞产品，通过CRISPR-Cas9技术敲除TRAC、PD1等免疫相关基因，并将CD19靶向合成TCR（STAR）精准整合至TRAC位点。在5例伴狼疮肾炎的难治性SLE患者中，3×106 STAR+ T细胞/kg剂量治疗显示出良好安全性，所有患者3个月时均达到SLE应答指数4，6个月时平均SLEDAI评分从31.3降至5.35，肾脏活检证实炎症消退和组织修复，为重症狼疮患者提供了新型治疗选择。

这项开创性研究展示了一种革命性的细胞疗法：科研人员运用基因剪刀(CRISPR-Cas9)对同种异体T细胞进行五重基因改造——敲除T细胞受体α恒定区(TRAC)、程序性死亡受体1(PD-1)、人类白细胞抗原(HLA-A/B)和主要组织相容性复合体Ⅱ类转录激活因子(CIITA)，同时将靶向CD19的合成T细胞受体抗原复合体(STAR)精准插入TRAC位点，创造出名为YTS109的"超级T细胞"。

在针对5名合并肾脏损害的重症难治性狼疮患者(SLE)的临床试验中，患者先接受淋巴细胞清除治疗，随后输注3×10⁶个STAR⁺T细胞/公斤体重。令人振奋的是，所有患者在3个月时均达到SLE应答指数4的硬终点，6个月随访期间平均疾病活动指数(SLEDAI)从基线31.3断崖式降至5.35。更神奇的是，肾脏活检显示原本肆虐的炎症风暴完全平息，受损的肾组织开始自我修复。整个治疗过程仅出现轻度细胞因子释放综合征，且未观察到移植物抗宿主病(GvHD)的蛛丝马迹。

这项研究首次证实，经过精密基因编辑的同种异体T细胞不仅能安全有效地"重置"紊乱的免疫系统，还能逆转狼疮性肾炎造成的器质性损伤，为自身免疫病治疗开辟了新纪元。