同型衣康酸酯通过重塑甲硫氨酸代谢和N-同型半胱氨酸化调控炎症反应

来自Lin团队的研究人员揭示了炎症过程中AHCY酶催化合成的抗炎代谢物homocysitaconate，该代谢物通过结合MARS蛋白触发N-同型半胱氨酸化代谢重编程，抑制NLRP3炎症小体活化。研究为脓毒症、代谢性炎症等疾病提供了NAD+依赖的AHCY激活新疗法。

炎症与代谢网络的交互总能催生具有转化潜力的新型调控分子。这项研究首次解析了同型衣康酸酯(homocysitaconate)的合成机制——在S-腺苷同型半胱氨酸水解酶(AHCY)催化下，同型半胱氨酸与衣康酸发生加成反应形成该代谢物。令人惊讶的是，炎症状态下其水平激增152倍，展现出显著抗炎效应。

分子机制上，这个精巧的代谢开关暗藏玄机：homocysitaconate精准结合甲硫氨酰-tRNA合成酶(MARS)的D312位点，像一把钥匙般阻断其促炎功能，进而重塑甲硫氨酸代谢流。这种代谢重编程通过负反馈机制抑制N-同型半胱氨酸化(N-homocysteinylation)通路的早期激活，促使NLRP3炎症小体发生泛素化修饰而失活。

研究团队在脓毒症、高脂饮食诱导炎症和结肠炎模型中验证了该代谢物的治疗潜力。更妙的是，通过烟酰胺核苷和丙酮酸激活NAD⁺依赖的AHCY来提升内源性homocysitaconate水平，同样能有效抑制MARS/NLRP3-N-同型半胱氨酸化级联反应。这项发现不仅揭示了代谢物调控蛋白质翻译后修饰的新范式，更为炎症相关疾病提供了"代谢时钟"调控的创新治疗策略。