呼吸道共生菌Streptococcus oralis通过增强先天免疫防御流感感染的机制研究

本研究针对社区获得性肺炎（CAP）患者呼吸道菌群失调与宿主免疫互作的科学问题，通过纵向多组学分析揭示了Streptococcus oralis（SOR）在流感防御中的关键作用。团队发现SOR能激活IL-17F等先天免疫通路，通过及时启动/消退炎症反应显著降低小鼠肺部病毒载量（降低48h PFU 1.5 log），其保护效果媲美益生菌LGG。该成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为呼吸道微生态调控提供新靶点。

呼吸道微生态与免疫防御的新视角

社区获得性肺炎（CAP）作为全球第五大死因，每年导致250万人死亡，其发病机制长期聚焦于病原体直接侵袭。然而近年研究发现，呼吸道核心菌群如普雷沃菌（^Prevotella）、链球菌（^{Streptococcus}）等可能通过微生态平衡参与疾病调控。但关键科学问题仍未解决：呼吸道共生菌如何动态变化？哪些菌种能调控宿主免疫？这种互作是否具有普适性？

中国医学科学院团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究给出了突破性答案。通过对38例CAP患者纵向采集痰液、血液和粪便样本，结合22例流感患者的独立验证队列，首次绘制了从急性期到康复后4个月的呼吸道菌群全景图谱。研究采用深度宏基因组测序（>20G/样本）解析物种功能，通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）整合宿主转录组，最终在小鼠模型中验证了口腔链球菌（^{Streptococcus oralis}, SOR）的免疫保护机制。

关键技术方法

研究纳入38例CAP患者（中位年龄68岁）和33名健康对照，纵向收集急性期3个时间点（T1-T3）及康复期痰液样本，采用DNeasy PowerSoil Pro Kit提取DNA，Illumina HiSeq 4000平台进行宏基因组测序。通过Kraken2和StrainPhlAn4进行物种/菌株分析，HUMAnN3注释功能通路。宿主免疫分析采用PAXgene采血管收集全血RNA，NovaSeq 6000测序后通过WGCNA构建基因模块。动物实验以C57BL/6小鼠为模型，鼻内接种10⁵ CFU SOR或乳酸杆菌LGG（^{Lactobacillus rhamnosus} GG）后感染H1N1（PR8株），通过肺组织转录组和病理学评估保护效应。

主要研究结果

呼吸道菌群持续失调特征

宏基因组分析显示CAP患者α多样性显著降低（p=0.02），且恢复期仍未能完全复原。链球菌属（^{Streptococcus}）在急性期占比达8.9-21.4%，随访期进一步升至19%，显著高于健康对照。共现网络分析揭示患者样本中菌群互作边数仅健康组的22%（96 vs 433边/样本），提示生态网络严重破坏。

病原相关功能通路富集

KEGG分析发现CAP组显著富集肽聚糖生物合成（由链球菌贡献76.5%）和O-抗原核苷酸糖通路（链球菌/普雷沃菌共同主导）。这些通路涉及细菌细胞壁强化和免疫逃逸，其中rfbP基因（O-抗原合成关键酶）丰度增加3.2倍，暗示菌群通过强化细胞壁抵抗宿主免疫压力。

宿主-菌群互作枢纽发现

WGCNA鉴定出与先天免疫相关的salmon模块（含IL17F、LY6I等基因）与SOR显著相关（r=0.62, p<0.001）。在流感队列中，SOR同样关联到turquoise模块的病毒应答通路，证实其免疫调控的普适性。

SOR的免疫保护机制

小鼠实验中，SOR预处理使流感感染存活率从30%提升至70%，效果优于LGG（60%）。转录组显示SOR在感染早期（2天）强烈激活IL-17信号和补体通路，但到恢复期（6天）炎症因子迅速消退。这种"及时启动-适时消退"的模式使肺病毒载量降低2.4 log，同时减轻肺泡损伤（BALF蛋白减少38%）。

研究启示与展望

该研究突破传统"病原体-宿主"二元论，揭示呼吸道共生菌通过表观遗传调控（如肽聚糖诱导训练免疫）增强宿主防御的新机制。SOR展现的"免疫启动剂"特性为CAP防治提供新思路：或可开发基于呼吸道益生菌的鼻喷制剂，在流感季前进行黏膜免疫预激。未来需在更大队列验证SOR对不同病原体的广谱保护效果，并探索其与现有疫苗的协同作用。

研究也存在局限性：样本量较小（n=38），且健康对照来自历史数据。但通过独立流感队列验证和动物实验，显著增强了结论可靠性。该成果为理解呼吸道微生态-免疫轴提供了里程碑式的证据链，标志着肺炎防治策略从"杀菌"向"菌群调控"的重要转变。