增强拉曼散射与光热转换效率的工程化无基底小分子设计及其在结肠肿瘤诊疗中的应用

这篇研究通过分子工程策略设计出兼具高SICTERS（堆叠诱导电荷转移增强拉曼散射）强度（894 cm−1）和31.19%光热转换效率的BBTPPRO分子，其纳米颗粒（NPs）实现了原位结肠癌小鼠模型的术中拉曼成像引导光热治疗（PTT）。该工作创新性地结合SICTERS机制与Jablonski能级图原理，为无基底拉曼分子的诊疗一体化设计提供了新范式。

摘要

拉曼光谱结合表面增强拉曼散射（SERS）虽具有高灵敏度，但金属基底的生物相容性问题限制了其临床应用。近期发现的通过分子自堆叠增强拉曼信号的SICTERS（堆叠诱导电荷转移增强拉曼散射）技术为无基底活体成像提供了新思路。本研究通过调控双噻吩苯并双噻二唑（bis-thienyl-substituted benzobisthiadiazole）的侧链长度和苯环修饰，优化出兼具高SICTERS强度（894 cm⁻¹）和31.19%光热转换效率的BBTPPRO分子，其纳米颗粒成功实现小鼠原位结肠癌的术中拉曼成像引导光热治疗。

1 引言

传统拉曼技术如SERS依赖金属基底，而共振拉曼（RRS）和相干反斯托克斯拉曼（CARS）分别存在光毒性和背景干扰问题。SICTERS通过D-A-D（给体-受体-给体）分子的三维电荷转移增强拉曼截面，但分子结构与SICTERS强度的关系尚不明确。本研究提出假设：增加分子体积和电子给体可同步提升SICTERS强度和光热效率，通过引入长烷基链（如2-己基癸基）和苯环构建D′-D-A-D-D′体系，优化分子设计。

2 结果

2.1 分子设计与理论计算

设计PBBT（丙基链）、BBT（2-乙基己基）、BBTPRO（2-己基癸基）及苯环修饰的BBTP、BBTPPRO。密度泛函理论（DFT）显示所有分子平面性优异（二面角<5°），GIWAXS证实固态下强π-π堆叠。BBTPPRO的HOMO-LUMO能隙最小（2.25 eV），ESP图谱显示其D′-D-A-D-D′结构增强电荷离域。

2.2 拉曼信号增强机制

在H₂O/THF（95:5）中，BBTPPRO在894 cm⁻¹（S-N伸缩和N-C-C弯曲）的拉曼强度最高，信噪比（S/N）达18.59。分子体积（BBTPPRO范德华体积：563.6 ų）和极化率与拉曼强度正相关，苯环引入进一步降低能隙，增强极化率。

2.3 光热性能优化

BBTPPRO光热效率达31.19%，归因于：1）长烷基链增加分子间距（GIWAXS显示层间距扩大）；2）D′-D-A-D-D′结构红移吸收至808 nm，摩尔吸光系数提升至3.74×10⁴ M⁻¹cm⁻¹。

2.4 纳米制剂特性

BBTPPRO NPs（DSPE-PEG包裹）粒径105 nm，血清稳定性良好。每颗粒拉曼强度达SERS活性BBTPPRO@Au NPs的634倍，光热效率（29.22%）远超金纳米棒（19.22%）和ICG（18.10%）。

2.6 术中诊疗应用

在猪皮肤模型中，SICTERS成像穿透深度达1.2 mm。原位结肠癌模型中，BBTPPRO NPs清晰勾勒3.2 mm原发灶和2.1 mm转移灶，激光照射（808 nm, 1 W/cm²）使肿瘤温度升至51°C，实现完全消融，70天存活率100%。

3 讨论

相比传统拉曼标签（如炔烃，截面≈10⁻²⁷ cm²），SICTERS分子截面达3.94×10⁻²² cm²。平面分子骨架导致聚集荧光淬灭（ACQ），有利于光热转换。EPR效应驱动NPs肿瘤富集，无需主动靶向修饰。

4 结论

通过烷基链延长和苯环引入的协同策略，BBTPPRO同步实现拉曼信号增强（分子体积/极化率调控）和光热效率提升（能隙缩小/分子运动自由），为无基底拉曼诊疗剂设计提供普适性方案。

5 实验方法

关键步骤包括：1）DFT计算（Gaussian 09/B3LYP/6-31G(d)）；2）GIWAXS分析分子堆叠；3）光热效率测定（η=hSΔT/I(1−10^−A)）；4）术中拉曼成像（785 nm激光，0.3 s曝光）。动物实验经复旦大学药学会伦理委员会批准。