Cell：神经元与胶质细胞的通讯中断促进了阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症形式。以往的大多数研究主要集中在淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累上。但仅凭这些蛋白质的积累并不能解释所有情况，而且一些针对斑块的治疗方法效果甚微。

近日，西奈山伊坎医学院领导的一项新研究全面揭示了阿尔茨海默病发生期间脑细胞如何相互作用。这项研究绘制了蛋白质网络，发现了细胞通讯问题，并为治疗提供了新思路。

研究人员发现，神经元与神经胶质细胞（特别是星形胶质细胞和小胶质细胞）之间的通讯中断与阿尔茨海默病的进展密切相关。其中，一种名为AHNAK的蛋白质被认为是这些有害互作的主要驱动因素。

这项研究成果于9月25日在线发表于《Cell》杂志上。

共同通讯作者、伊坎医学院的Bin Zhang博士表示：“阿尔茨海默病不仅仅关乎斑块堆积或神经元死亡，更关乎整个大脑生态系统的崩溃。我们的研究表明，神经元和胶质细胞之间正常通讯的丢失可能是疾病进展的主要原因。”

在这项研究中，研究团队采用了一种“无监督”分析方法（即不预先假设哪些蛋白质最重要），对近200个AD和非AD脑组织样本开展蛋白质组分析。

他们利用先进的计算模型构建了大规模网络，绘制了这些蛋白质的互作方式，并精确定位了疾病中通讯中断的位置，进而能够发现整个系统的问题，而不仅仅是关注单个分子。其中最关键的是胶质细胞-神经元通讯，它位于阿尔茨海默病蛋白质组网络的核心。

在健康大脑中，神经元负责发送和接收信号，而胶质细胞承担着支持和保护功能。但在阿尔茨海默病中，这种平衡似乎被打破：胶质细胞变得过度活跃，神经元功能减弱，炎症水平升高。这种变化在多个独立数据集中均得到验证。

通过分析蛋白质组网络的变化，研究人员发现了许多关键的驱动蛋白，这些分子似乎在引发或加速疾病进程方面发挥着巨大作用。

AHNAK是一种主要存在于星形胶质细胞中的蛋白质，也是此次研究中排名靠前的驱动因素之一。研究团队发现，随着阿尔茨海默病的进展，AHNAK水平会升高，并且与大脑中毒性蛋白（如β淀粉样蛋白和tau蛋白）水平升高相关。

为了验证其影响，他们使用了来源于干细胞的人类脑细胞模型。在实验室共培养条件下，降低这些细胞中的AHNAK水平可导致tau蛋白水平下降，并改善神经元功能。

共同通讯作者、伊坎医学院的Dongming Cai博士指出：“这些结果表明，AHNAK也许是一个大有潜力的治疗靶点。在降低其活性后，我们观察到毒性降低和神经元活动增加的双重积极信号，这表明我们或许能恢复更健康的大脑功能。”

除了AHNAK之外，这项研究也为理解和治疗阿尔茨海默病提供了更广泛的框架。研究发现了300多种此前很少研究的蛋白质，为阿尔茨海默病研究提供了新方向。

研究还表明，性别和遗传背景等生物学因素可能会影响这些蛋白质网络的模式。例如， APOE4基因（已知的遗传风险因素）携带者表现出与非携带者不同的网络紊乱模式。

尽管还需要进一步研究AHNAK及其它蛋白质的作用，但本研究的全部数据已向全球研究人员开放，这将加速阿尔茨海默病领域的研究。

“这项研究为深入了解阿尔茨海默病开辟了新思路，它不仅仅是毒性蛋白质的积累，而是脑细胞间通讯机制的崩溃，” Zhang博士补充说。“通过了解这些通讯过程及其出错机制，我们才能着手开发让大脑系统恢复平衡的治疗方案。”