IKBKE的下调通过caspase-3/GSDME通路介导的焦亡作用，提高了胰腺癌细胞的化学敏感性

时间：2026年2月18日

来源：Journal of Experimental & Clinical Cancer Research

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胰腺导管腺癌（PDAC）对吉西他滨（GEM）治疗抵抗的研究。发现IKBKE通过磷酸化GSDME Thr6抑制caspase-3介导的pyroptosis，导致化疗耐药。敲低或抑制IKBKE可增强GEM敏感性，促进免疫原性细胞死亡。临床数据显示IKBKE高表达与PDAC患者预后不良相关。动物和患者来源的肿瘤器官模型验证了靶向IKBKE（如使用amlexanox）逆转GEM耐药的潜力。

摘要

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种具有高度侵袭性的癌症，对治疗的反应非常差，尤其是对吉西他滨（GEM）的反应不佳。作为非典型IκB激酶家族的成员，核因子κB激酶亚单位ε的抑制剂（IKBKE）已知可以调节多种癌症类型的肿瘤进展。然而，它在调节化疗敏感性方面的功能作用及其对PDAC细胞死亡途径的影响仍不清楚。

材料与方法

我们检测了患者肿瘤组织及公开数据库中的IKBKE表达情况，并评估了其预后价值，以研究其在PDAC化疗耐药性中的作用。在体内和体外实验中采用了功能丧失方法，包括shRNA敲低和使用amlexanox进行药理学抑制。此外，通过流式细胞术、电子显微镜和CCK-8实验评估了GEM诱导的细胞毒性和细胞死亡模式。我们还进行了共免疫沉淀（co-IP）和GST pull-down实验，以确定IKBKE是否与gasdermin E（GSDME，即焦亡的执行蛋白）发生相互作用。此外，还进行了体外激酶实验、磷酸化质谱分析以及位点特异性突变功能实验，以研究IKBKE影响GSDME介导的焦亡的具体途径。进一步使用患者来源的肿瘤类器官和异种移植模型验证了靶向IKBKE的治疗潜力。

结果

在PDAC组织中，IKBKE的表达显著升高，并且与较差的临床预后密切相关。信号通路的功能研究表明，通过激活蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信号通路，IKBKE促进了PDAC细胞的侵袭性表型。抑制或沉默IKBKE可提高PDAC细胞对GEM的敏感性，并导致依赖于caspase-3/GSDME的焦亡。共免疫沉淀和GST pull-down分析揭示了IKBKE与GSDME之间的相互作用。进一步的体外切割和激酶实验、质谱分析以及突变功能实验表明，IKBKE通过磷酸化GSDME的Thr6位点来抑制焦亡，从而阻碍其被caspase-3切割。使用amlexanox处理显著抑制了肿瘤生长，并通过与GEM联合使用增强了类器官模型中的抗肿瘤效果。

结论

我们的研究结果表明，IKBKE是PDAC中化疗诱导的焦亡的关键调节因子。具体来说，IKBKE在Thr6位点磷酸化GSDME，改变其构象，从而阻碍caspase-3介导的切割，最终导致GEM化疗耐药性。靶向IKBKE可以逆转GEM耐药性，并通过caspase-3/GSDME途径增强肿瘤的免疫源性细胞死亡，支持将IKBKE抑制作为PDAC的有前景的治疗策略。

图形摘要

背景

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种具有高度侵袭性的癌症，对治疗的反应非常差，尤其是对吉西他滨（GEM）的反应不佳。作为非典型IκB激酶家族的成员，核因子κB激酶亚单位ε的抑制剂（IKBKE）已知可以调节多种癌症类型的肿瘤进展。然而，其在调节化疗敏感性方面的功能作用及其对PDAC细胞死亡途径的影响仍不清楚。