GSPT1特异性蛋白降解在化疗耐药的MYCN扩增神经母细胞瘤的临床前模型中显示出有效性

高危神经母细胞瘤（HR-NB）治疗耐药，研究聚焦GSPT1降解分子胶对MYCN扩增型HR-NB的作用，通过临床数据、体外/体内实验验证其抑制肿瘤生长、诱导分化和增强生存的潜力，效果优于标准化疗。

摘要

背景

高风险神经母细胞瘤（HR-NB）与治疗耐药的复发相关，因此需要新的治疗策略。GSPT1是一种参与蛋白质翻译的GTP酶，其功能紊乱可能在依赖翻译的癌症中具有治疗潜力。

方法

在公开的临床数据和组织微阵列中评估了GSPT1的表达情况。在MYCN扩增的神经母细胞瘤类器官中测试了能够降解GSPT1的分子胶。通过细胞活力测定、细胞死亡检测、Western印迹和蛋白质组学分析来评估这些GSPT1降解剂的效果。在一种由耐药性神经母细胞瘤患者来源的异种移植（PDX）模型中，将这些降解剂的效果与标准化疗进行了对比。利用RNA测序和组织病理学分析来评估其在体内的作用机制。

结果

GSPT1的表达与神经母细胞瘤患者的不良预后相关。单细胞分析显示，在MYCN扩增的神经母细胞瘤中GSPT1的表达水平升高，而E3连接酶CRBN（对蛋白质降解至关重要）在神经母细胞瘤细胞中的表达量显著高于非恶性细胞。针对GSPT1的特异性降解作用降低了MYCN扩增的神经母细胞瘤类器官和PDX模型中的细胞活力，并诱导了细胞凋亡。在体内，GSPT1的降解促进了神经母细胞瘤的分化，并抑制了MYCN及其相关的核心调控基因网络。这种体内治疗方法的表现优于标准化疗，显著提高了高度耐药的神经母细胞瘤PDX模型的生存率。

结论

通过GSPT1降解分子胶来抑制翻译机制在耐药性MYCN扩增的神经母细胞瘤中显示出治疗潜力。