SRSF2突变通过稳定THBS1蛋白，导致急性髓系白血病对多柔比星产生耐药性

本研究探讨SRSF2基因突变在急性髓系白血病（AML）中的预后意义及化疗耐药机制。通过患者队列分析、体外细胞模型和裸鼠移植瘤实验，结合转录组学、mRNA稳定性及代谢组学技术，发现突变导致THBS1 mRNA稳定性增加及ETV7剪接异常，同时增强细胞冗余呼吸能力，使DNR等化疗药物敏感性降低。联合PDGFB通路抑制剂可逆转耐药并提高疗效。

摘要

背景

急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤，其特征是未成熟髓系细胞的无控制生长，由于对治疗的耐药性，通常预后较差。本研究探讨了突变在AML中的预后意义及其对化疗药物敏感性的影响。

方法

分析了突变在AML患者中的预后价值。通过慢病毒转导生成突变细胞模型以进行药物敏感性测试。使用异种移植小鼠评估柔红霉素（DNR）的疗效。机制研究包括转录组学、剪接分析、mRNA稳定性、多聚核糖体分析、RNA免疫沉淀和代谢测定，以确定可靶向的耐药途径。

结果

临床分析显示突变降低了AML患者的生存率。体外实验表明突变降低了AML细胞对柔红霉素（DNR）和同型哈林顿碱等药物的敏感性，但不影响其对维奈托克拉克（venetoclax）的反应。在小鼠模型中，DNR治疗对野生型AML有效，但在突变型AML中抑制肿瘤和改善生存率的效果显著降低。从机制上看，突变破坏了蛋白与mRNA之间的相互作用，延长了mRNA的半衰期并提高了其翻译效率，导致蛋白积累。此外，该突变改变了的剪接模式并上调了其表达，可能介导了DNR的耐药性。代谢分析显示突变细胞具有更高的储备呼吸能力，能够在应激状态下满足能量需求。抑制PDGFB通路（CP-673451）可协同增强DNR对突变细胞的细胞毒性作用。

结论

突变通过多种机制促进DNR耐药性，针对PDGFB通路的抑制剂进行联合治疗可能是一种改善突变患者治疗结果的新策略。