能够克服三阴性乳腺癌中对卡铂耐药性的治疗协同作用

三阴性乳腺癌（TNBC）卡铂耐药机制研究通过构建四对同源PDX模型，发现DNA损伤修复通路（包括BRCA1依赖的同源重组和HORMAD1介导的替代途径）激活是耐药核心机制，并证实紫杉醇类（SG）与mTOR抑制剂（Everolimus）联用可显著抑制耐药肿瘤生长。

摘要

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性较强的亚型，目前缺乏针对性的治疗手段，以铂类化疗药物（如卡铂）作为主要治疗方式。尽管患者初期对治疗有反应，但获得性耐药性的迅速出现仍是一个主要的临床障碍。了解导致铂类耐药性的分子机制对于开发恢复药物敏感性的策略以及识别其他潜在治疗靶点至关重要。

方法

我们通过连续使用卡铂处理，生成了四对同基因患者来源的异种移植瘤（PDX）模型（WHIM30、BCM-2147、BCM-3887、BCM-7482），以模拟TNBC中的获得性耐药性。我们进行了大规模RNA测序、免疫组化和组织病理学分析，以确定与耐药性相关的转录组和表型变化。在卡铂耐药（CR）的PDX模型中，通过高通量药物筛选发现了具有协同作用的治疗组合，并在NSG小鼠体内进行了验证。肿瘤生长和存活情况通过混合效应模型、双因素方差分析（ANOVA）以及Welch学生t检验进行了评估。

结果

这些同基因PDX模型揭示了肿瘤对卡铂耐药性的共同适应性特征以及模型特异性适应性。耐药肿瘤表现出DNA损伤修复通路的异质性激活，包括BRCA1依赖的同源重组功能恢复（BCM-2147、WHIM30）和错配修复机制的补偿性上调（BCM-3887）。在BRCA1突变的BCM-7482模型中，耐药性与HORMAD1的上调相关，提示可能存在另一种与同源重组缺陷（HRD）相关的耐药机制。从形态学上看，BCM-7482CR肿瘤的核体积显著增大（p < 0.0001）。

药物筛选发现，mTOR通路抑制是多种耐药模型中的共同脆弱点。Sacituzumab govitecan（SG）与Everolimus联合使用在体外表现出强烈的协同作用，并且在WHIM30CR和BCM-2147CR模型中均显示出更优的肿瘤控制效果。另一种组合Everolimus + Selinexor（KPT-330）也减少了肿瘤负荷，在扩大的WHIM30CR队列中达到了统计学显著性，并抑制了内在耐药的WHIM2模型中的转移进展。

结论

TNBC的同基因PDX模型为研究卡铂耐药性的分子机制提供了有力的平台，并有助于发现可行的治疗策略。我们的研究揭示了多种耐药途径，包括同源重组功能的恢复以及替代性DNA修复机制的激活。SG与mTOR抑制之间的协同作用为克服耐药性提供了有希望的途径，支持进一步在TNBC患者中开展这些组合的临床研究。