PD1-IL2v在经BCG治疗的原位非肌层浸润性膀胱癌模型中能够扩增并诱导效应CD8+ TILs（效应T细胞），但不会诱导Tregs（调节性T细胞）

研究探索BCG联合PD1-IL2v融合蛋白在膀胱癌模型中的疗效，发现联合治疗显著增加CD8+ TILs数量及多功能杀伤表型，抑制Tregs增殖，提高生存率，为临床应用提供依据。

摘要

背景

将系统性免疫检查点抑制剂与标准护理的膀胱内卡介苗（BCG）疗法结合用于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）显示出增强BCG治疗效果的潜力。然而，疾病复发、进展和免疫相关毒性等挑战仍然是一个重大障碍。此外，BCG的作用机制涉及广泛的、非特异性的免疫激活。虽然这可以招募旁观者CD8⁺细胞和NK细胞，但它也会触发Tregs的不必要扩增，这可能会最终影响治疗效果。我们的目标是探索一种靶向方法的可行性，以克服膀胱内肿瘤的耐药性，并选择性地增强CD8⁺ TILs的扩增和效应功能。

方法

我们在NMIBC的临床前小鼠模型中，测试了将BCG与murinized PD1-IL2v（一种同时在同一细胞上针对PD-1和IL-2Rβγ的融合蛋白）进行膀胱内给药的效果。

结果

BCG单独治疗和与murinized PD1-IL2v联合治疗均提高了动物的生存率。值得注意的是，BCG与murinized PD1-IL2v的膀胱内联合使用显著增加了具有多功能细胞毒性效应表型的CD8⁺ TILs的数量，并避免了Tregs的扩增，这与BCG单独治疗不同。此外，在患者来源的肿瘤中，我们观察到CD8⁺ TILs的比例（18%）高于Tregs（5%），其中60%的CD8⁺ TILs表面表达了PD-1，这表明PD1-IL2v（别名为eciskafusp alfa）是一个潜在的靶点。

结论

BCG与murinized PD1-IL2v的膀胱内联合使用选择性地增加了具有细胞毒性的CD8⁺ TILs的数量，而不是Tregs，并提高了膀胱癌临床前模型中小鼠的生存率。这些发现支持了探索在高风险NMIBC患者中临床使用eciskafusp alfa进行膀胱内给药的合理性。BCG与eciskafusp alfa的联合使用可以作为对BCG无反应的NMIBC患者的二线治疗方法。