临床谱系与遗传特征
本研究报道了71例KPTN相关疾病（KRD）患者的临床表型和基因型数据，其中包含48例新诊断患者。数据分析发现，智力障碍（ID）是所有患者的共有特征。巨脑畸形（头围≥+2 SD）和癫痫的发生率分别为46%和47%。患者头围在出生时通常正常，但在出生后6个月内迅速增大，呈现出进展性巨脑畸形的特点
神经影像学显示大脑整体增大但无明显的结构性畸形。行为表型包括焦虑、刻板行为和社交障碍等。研究还发现了一个新特征：约7%的患者存在酮症性低血糖。
遗传分析确定了22种致病性KPTN变异，其中15种为首次报道。这些变异分布在整个KPTN基因上，但所有错义变异都位于高度保守的整合素α结构域内
有趣的是，对42名携带单个致病等位基因（杂合子）的父母进行分析发现，他们的平均头围也显著大于普通人群（平均Z值=0.78），表明致病性KPTN等位基因可能对头围存在剂量效应。
临床管理探索
基于表型数据，研究提出了针对KRD患者的临床管理指南。鉴于KPTN是mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）调控复合物KICSTOR的组成部分，临床前数据提示mTOR信号通路在KRD中过度激活，研究者对两名患有药物难治性癫痫（DRE）的KRD患者进行了mTOR抑制剂西罗莫司（sirolimus）的扩大使用治疗试验。然而，在为期6个月和3-4周的试验中，两名患者均未显示出癫痫发作频率的改善，其中一名患者甚至出现了新发作类型（痴笑发作）。这表明，至少对于年龄较大的青少年患者，短期西罗莫司治疗可能无法有效控制KRD相关癫痫，早期干预或许是一个潜在的研究方向。
KPTN在细胞和动物模型中的功能研究
为了探究KPTN在神经发育中的作用，研究团队在体外和体内进行了功能缺失研究。利用CRISPR/Cas9技术在Neuro2a（N2a）细胞中敲除Kptn基因后，细胞显示出mTOR信号通路活化增强（表现为磷酸化S6蛋白增加）以及细胞胞体尺寸增大。这些变化可通过雷帕霉素（rapamycin）或Torin1等mTOR抑制剂处理而逆转，证实其mTOR依赖性。
在Kptn基因完全敲除（Kptn−/−）的小鼠模型中，研究者观察到类似现象：小鼠皮质中磷酸化S6蛋白水平升高，且雷帕霉素治疗可有效降低该磷酸化水平。
更重要的是，组织学分析揭示了Kptn−/−小鼠大脑皮质下白质中存在神经元异位现象。为了验证这是否由神经元迁移缺陷引起，研究者通过子宫内电穿孔（in utero electroporation）技术在胚胎期小鼠大脑皮层进行局部Kptn敲除。结果同样导致神经元异位到皮质下白质，部分神经元甚至出现在出生日期不匹配的皮质深层
这些发现表明，KPTN功能的丧失会干扰神经元在发育过程中的正常迁移和定位。
癫痫易感性评估
尽管约47%的KRD患者患有癫痫，但Kptn−/−小鼠在连续5天的视频脑电图（EEG）监测中并未记录到自发性癫痫发作或发作间期癫痫样放电。此外，在使用戊四氮（PTZ）诱发癫痫发作的阈值测试中，Kptn−/−小鼠与野生型或杂合子小鼠相比，也未表现出更低的癫痫发作阈值。这与临床观察中超过一半的KRD患者不出现癫痫发作的现象一致，提示癫痫可能并非KPTN功能丧失的直接或必然结果，而是受其他遗传或环境因素调控的可变表型。
讨论与未来方向
本研究极大地扩展了KRD的临床和遗传学认知。智力障碍是KRD的普遍特征，而巨脑畸形和癫痫则是可变表现。对患者头围的动态观察强调了该病的进展性，并为可能的早期治疗干预提供了时间窗口。杂合子携带者头围增大的发现，提示了KPTN等位基因的剂量敏感效应。
在机制层面，研究明确将KPTN功能缺失与mTOR信号通路过度激活联系起来，并在细胞和动物模型中验证了这种激活的mTOR依赖性。皮质下白质神经元异位的发现，将KRD与另一种由STRADA基因突变引起的巨脑畸形综合征（Pretzel综合征）联系起来，二者均涉及mTOR通路调控异常和相似的皮层发育微结构改变。
尽管mTOR抑制剂西罗莫司在两名患者中的初步试验未能改善癫痫，但这并不排除mTOR靶向治疗对KRD其他核心特征（如巨脑畸形或神经发育）的潜在益处。鉴于大脑过度生长主要发生在出生后早期，未来研究应探索在更早期、更长时间窗内进行mTOR抑制治疗的可能性。总体而言，本研究将KRD确立为一种由KICSTOR复合体功能失调引起的“KICSTOR病”，其核心特征是mTOR信号通路过度激活，为进一步理解其病理生理机制和探索靶向治疗策略奠定了基础。
