铁可以减少具有免疫抑制作用的巨噬细胞，并在乳腺癌模型中增强抗PD-1免疫疗法的效果

乳腺癌免疫治疗中，铁代谢基因与免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）显著正相关。铁补充通过抑制NF-κB通路和代谢重编程，使TAMs极化趋于非免疫抑制表型，同时增强PD-1抑制剂诱导的CD8+T细胞浸润和杀伤活性，在两种啮齿类模型中证实其协同抗肿瘤效果。

摘要

背景

乳腺癌仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因，因此需要开发创新的治疗策略。基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法在 triple-negative 乳腺癌中的疗效为将其扩展到其他乳腺癌亚型提供了依据。肿瘤微环境中的免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）已被证明是限制已批准免疫疗法疗效的巨大障碍。我们的目标是识别并调节调控 TAMs 免疫抑制特性的通路，以实现更有效的乳腺癌免疫疗法。

方法

我们将公开可获取的人类乳腺癌单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集与小鼠乳腺肿瘤的 scRNA-seq 分析相结合，以识别与免疫抑制相关的信号通路。随后通过体外和体内模型评估了我们的发现的治疗意义。进一步进行了单细胞转录分析，以表征肿瘤免疫微环境并理解治疗机制。

结果

我们发现乳腺癌 TAMs 中的铁代谢基因特征与免疫抑制特性之间存在强烈的正相关关系。研究表明，铁处理可以增强活化 T 细胞的增殖，同时降低巨噬细胞中的免疫抑制介质水平。重要的是，我们证明在两种临床前模型中，铁补充剂增强了基于 PD-1 的免疫疗法的抗肿瘤效果，表现为 CD8+ T 细胞的浸润和细胞毒性活性增加。此外，铁处理使 TAMs 向低免疫抑制状态重新编程，这可能是由于 NF-κB 炎症通路的下调和细胞代谢的变化。

结论

这些发现强调了铁在调节 TAMs 功能表型和抗肿瘤免疫中的关键作用，并表明铁补充可能是一种有价值的临床策略，有助于优化乳腺癌中的抗 PD-1 免疫疗法。