源自拟杆菌的内源性大麻素类似物commendamide在体外能够减轻骨骼肌的铁死亡现象：对杜兴氏肌营养不良症的启示

摘要

目的

肠道微生物群调节骨骼肌的生理功能，在杜氏肌营养不良症（DMD）中发挥着越来越重要的作用，DMD是最严重的X连锁肌病。与以往的研究不同，我们重点关注了Bacteroides属及其代谢物，评估了它们在DMD小鼠和患者体内的丰度，以明确它们对疾病可能的贡献。

方法

使用基于PCR的技术，分析了DMD小鼠和DMD患者的粪便样本中Bacteroides物种的相对丰度，并与年龄匹配的健康对照组进行了比较。随后通过合成化学和分析化学方法、细胞实验以及计算机模拟和生物信息学分析，试图确定Bacteroides衍生代谢物的未知作用机制。

结果

DMD患者和mdx小鼠体内的共生Bacteroides物种显著减少，其中包括Bacteroides vulgatus，这种细菌是短链脂肪酸（SCFAs）和commendamide的已知生产者，而commendamide是一种具有大部分未表征生物功能的内源性大麻素类似物。在mdx小鼠的骨骼肌中，我们观察到了与铁死亡（ferroptosis）易感性增加一致的生化特征。在暴露于铁死亡诱导剂erastin的小鼠C2C12细胞和原代人肌管中，commendamide表现出显著的保护作用，这种保护作用在SCFAs存在下进一步增强。此外，我们发现commendamide可作为PPARα和PPARγ的内源性激活剂，其中PPARα优先促进抗氧化基因Gpx4和Nrf2的转录。

结论

这些发现为DMD中的肠道-肌肉轴提供了新的见解，表明Bacteroides vulgatus及其代谢物的减少可能促进骨骼肌的退化。体外证据表明，commendamide通过PPARα信号通路以及SCFAs增强了抗氧化机制。总体而言，这些结果支持进一步研究微生物群衍生的代谢物作为DMD治疗的潜在后生物制剂。