SARS-CoV-2感染与COVID-19疫苗接种对新发1型糖尿病风险的影响：一项基于瑞典人群登记的全国性研究

**摘要**

研究目的/假设：多个国家的报告提示COVID-19大流行期间1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）发病率上升，但因果关系尚不明确。研究人员探究了瑞典儿童和成人中与SARS-CoV-2感染及疫苗接种相关的新发T1D，并评估疫苗接种是否改变感染相关风险。

研究方法：研究人员构建了一个基于登记的队列，纳入2020年1月1日年龄<80岁的所有瑞典居民及随访期间（2020年1月1日—2023年12月31日）出生的新生儿。感染后（及每次疫苗接种后）的风险窗口定义为：0–30天、31–180天、181–365天及1–2年。新发T1D定义为在国家糖尿病登记库（National Diabetes Register, NDR）或国家患者登记库（National Patient Register, NPR）中最早的ICD-10诊断代码E10。采用以日历时间为时间尺度的Cox回归分析时间变化暴露；按年龄分层（儿童<18岁；成人18–79岁），并进行年龄适宜的协变量调整。儿童敏感性分析限制于12–17岁年龄组。

研究结果：队列纳入2,650,492名儿童（3,813例新发T1D）和6,870,328名成人（4,453例新发T1D）。SARS-CoV-2感染与2年内T1D风险增加相关，见于儿童（风险比[hazard ratio, HR] 1.22；95%置信区间[confidence interval, CI] 1.10, 1.36）和成人（1.10；1.00, 1.20），主要由0–30天窗口期驱动（儿童5.41；4.34, 6.74；成人3.33；2.69, 4.12）。疫苗接种未改变感染相关风险（交互作用p>0.5）。当疫苗接种作为暴露因素时，儿童在2年内显示较低的HR（0.77；0.67, 0.88），但该关联在12–17岁年龄组中未观察到（1.00；0.80, 1.26）；成人仅在首剂接种后0–30天显示小的超额风险（1.32；1.07, 1.62），但后续窗口期或后续剂次未显示此现象。

结论/解读：感染后及首次疫苗接种后30天内观察到T1D诊断数的短期升高，但该现象未持续存在，支持检测/诊断加速而非SARS-CoV-2感染或疫苗接种对T1D的持续性因果效应。

**研究背景与问题**

1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）是一种由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏导致的慢性代谢性疾病，传统上被认为主要发生于儿童和青少年，但近年研究提示成人T1D发病率同样不容忽视。COVID-19大流行期间，多个国家报告T1D发病率出现上升趋势，尤其是疫情最初两年，这一现象引发了学术界对SARS-CoV-2感染与T1D因果关系的广泛讨论。然而，现有观察性研究结果不一致，尚不清楚这种增长是否与病毒感染直接相关，抑或源于疫情期间的医疗行为改变、生活方式变化等其他混杂因素。另一方面，COVID-19疫苗接种的推广也引入了新的科学问题：疫苗是否通过预防感染降低T1D风险，抑或其本身可能通过免疫机制诱发自身免疫应答而致T1D？ Scotland的研究发现2021年6–14岁儿童T1D发病率的急剧上升在2022年回落至疫情前水平，提示疫苗接种可能具有保护作用，但亦有病例报告提示mRNA疫苗接种后出现新发T1D，尤其于遗传易感个体。更为关键的是，既往研究多聚焦于儿童青少年群体，成人T1D研究极为匮乏，而成人T1D患者因其临床表现与经典T1D、成人隐匿性自身免疫糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults, LADA）及胰岛素依赖型2型糖尿病存在诊断重叠，长期被忽视。因此，明确SARS-CoV-2感染及COVID-19疫苗接种与T1D的关联性质，对于理解T1D病因学及指导公共卫生决策具有重要意义。

**主要技术方法**

本研究为基于瑞典全国性登记数据的队列研究，属于RECOVAC（register-based large-scale national population study to monitor COVID-19 vaccination effectiveness and safety）研究框架及SCIFI-PEARL（Swedish COVID-19 Investigation for Future Insights—a Population Epidemiology Approach using Register Linkage）项目的一部分。研究队列纳入2020年1月1日年龄<80岁的所有瑞典居民及随访期间出生的新生儿，排除2015年1月1日至2020年1月1日间已有T1D或2型糖尿病者，最终纳入2,650,492名儿童和6,870,328名成人，随访至2023年12月31日。数据来源包括：Statistics Sweden的人口社会学数据及多代登记库亲子关联、国家死亡原因登记库、国家糖尿病登记库（覆盖率>90%）、国家患者登记库（专科门诊及住院数据）、SmiNet法定传染病登记库的SARS-CoV-2阳性检测数据，以及国家疫苗接种登记库的COVID-19疫苗接种数据。

暴露定义方面，SARS-CoV-2感染以最早阳性PCR检测或ICD-10诊断代码U07.1/U07.2记录为准；疫苗接种按剂次分为未接种、第1剂、第2剂、第3剂（儿童简化为未接种/已接种）。感染/接种后风险窗口均定义为：0–30天、31–180天、181天–1年、1–2年。结局事件为新发T1D（ICD-10: E10），以NDR或NPR最早记录日期为发病日期。统计学采用Cox比例风险回归模型，以日历时间为时间尺度，时间变化暴露处理，按年龄分层分析，并通过交互作用项评估疫苗接种对感染-T1D关联的修饰效应。敏感性分析包括：截断至2022年2月9日（大规模检测终止前）以评估感染信息偏倚；儿童分析限制于12–17岁以排除低龄接种选择偏倚。

**研究结果**

**感染与T1D的关联**：在完全调整模型中，SARS-CoV-2感染与2年内T1D风险升高相关，儿童HR为1.22（95% CI 1.10, 1.36），成人HR为1.10（1.00, 1.20）。该关联主要由0–30天窗口期驱动：儿童HR达5.41（4.34, 6.74），成人HR为3.33（2.69, 4.12）；30天后风险估计值大幅下降且不再与感染相关。粗模型与完全调整模型结果相近，提示综合协变量集的混杂效应有限。截断至大规模检测终止前的敏感性分析显示相似模式。

**疫苗接种对感染-T1D关联的修饰作用**：整体而言，疫苗接种状态未显示对感染-T1D关联的明确修饰效应（交互作用p>0.5）。与未感染且未接种儿童相比，未接种感染儿童0–30天HR为5.40（4.26, 6.85），接种感染儿童为3.88（2.32, 6.50）；31–180天起，接种儿童HR持续低于1，而未接种儿童HR维持在1左右。12–17岁敏感性分析中，接种感染儿童的降低HR消失。成人中修饰效应更弱：未接种感染HR为1.36，1–2剂接种者为1.12，≥3剂接种者为1.09，风险升高仅见于0–30天窗口期。

**疫苗接种作为暴露与T1D的关联**：儿童中疫苗接种与总体较低T1D风险相关（HR 0.77；0.67, 0.88），各接种后窗口HR均<1，180天后负关联更为明显；但12–17岁敏感性分析中该模式消失。成人中仅首剂后0–30天显示超额风险（1.32；1.07, 1.62），后续窗口及剂次无此现象。

**讨论与结论**

研究人员对研究发现的核心解释是：感染后及首次疫苗接种后30天内T1D诊断数的短期升高主要反映检测/诊断加速（detection/diagnostic acceleration），而非感染或疫苗接种的持续性因果效应。这一解读与多项国际研究一致：Scotland全国队列中<35岁人群感染后0–30天发病率比为2.62，但>30天者为0.86；丹麦全国性分析亦未发现儿童感染30天后T1D诊断增加。瑞典既往研究同样支持任何关联主要限于短期，反映诊断加速而非新发疾病。

短期诊断数升高的可能机制包括：呼吸道感染增加临床就诊机会，血液检测概率上升，使临床前期T1D被"偶然"发现；更重要的是，感染增加胰岛素抵抗并施加急性代谢应激，对已有晚期但尚未诊断的β细胞功能衰竭者充当"诊断加速器"，促使临床诊断时点前移而非诱导新发自身免疫。反向因果虽不能完全排除，但无强证据支持T1D增加SARS-CoV-2感染易感性。

疫苗接种方面，研究发现无一致信号支持其与T1D的关联：成人首剂后0–30天的离散升高符合接种相关医疗接触增加的暂时性聚类特征；儿童全队列的"保护性"关联在12–17岁分析中消失，反映瑞典疫苗主要推荐≥12岁儿童的接种政策导致全队列中接种儿童存在选择偏倚——低龄接种者多属有基础疾病的脆弱群体，系统差异造成假性降低风险。

**研究结论**：感染后及首次疫苗接种后30天内观察到T1D诊断数的短期升高，但该现象未持续存在。此类短期信号最可能反映T1D诊断时相的前移，而非上述暴露导致新发T1D。