发现BEND4作为新型单基因预后标志物和针对不良急性髓系白血病（AML）的治疗靶点

摘要

急性髓系白血病（AML）由于患者异质性和治疗反应的差异性，面临显著的临床挑战。目前，基于细胞遗传学和突变的生物标志物是主要的预后分类依据。然而，许多患者缺乏这些典型的生物标志物，且其中大多数并非治疗靶点。尽管基于基因表达的生物标志物具有临床潜力，但它们仍未得到充分研究。在本研究中，我们对原发性AML患者队列（n=1338）进行了转录组分析，发现BEND4蛋白在具有不良细胞遗传学风险的患者中显著过表达。独立验证（n=350）证实，BEND4在复发性和难治性AML患者中同样显著过表达。高水平的BEND4表达与较差的整体生存率及较高的复发风险相关，并且是AML的一个独立风险因素。在预后预测方面，BEND4的表达性能优于基于突变或基因表达的模型；通过RT-qPCR检测Δct阈值小于12.75，可以以91%的敏感性和81%的特异性区分出具有不良风险的AML患者。从功能上看，BEND4的异常表达通过调节多种致癌和炎症相关的分子通路，影响多柔比星和阿糖胞苷的化疗敏感性、细胞凋亡、细胞周期分布、细胞增殖及克隆形成能力。在体内实验中，BEND4的过表达会促进白血病的发展并缩短患者的生存期，而其抑制则能减轻肿瘤负担并提高生存率。本研究证实BEND4是一个具有临床意义的基于单基因表达的生物标志物，并可能成为AML的治疗靶点。