激素受体阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌（ABC）是一类异质性强且呈动态演变的疾病。以内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂为核心的方案仍是ABC的一线标准治疗，但随着对该亚型复杂生物学机制认知的不断深入，其治疗格局正快速演变。如何预测患者在多线治疗中对抗肿瘤内分泌治疗的应答反应，以及优化临床实践中的治疗排序，是目前尚未满足的核心临床需求。
当前临床已采用多种成熟及新兴的临床特征与生物标志物指导治疗决策，包括雌激素受体（ER）表达水平、特定突变（如ESR1、PIK3CA）的存在以及内脏转移情况等。然而，国际指南对ET耐药与敏感性的定义存在差异，导致临床实践中个体化诊疗的实施面临挑战。
鉴于上述未满足的需求，同时依托现有治疗应答预后与预测标志物的证据，研究人员提出将ET适用性概念作为ET耐药与敏感性定义的补充。研究人员认为ET适用性是对患者是否可能从ET中获益的临床评估，其获益判定不仅基于肿瘤缓解，更由一系列可预测疾病缓解持久性与症状控制的临床相关特征及标志物共同界定。
尽管在疾病异质性、最优治疗排序及生物标志物精准性等方面仍存在诸多待解决的问题，但后续研究与正在开展的临床试验将推动指南的迭代更新，为该快速演进领域在临床日常实践中的有效应用提供明确指引。
1 引言
激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌（ABC）的内分泌治疗（ET）格局正随对其生物学机制的深入理解快速演变。当前推荐的内分泌药物包括芳香化酶抑制剂、选择性雌激素受体调节剂与选择性雌激素受体降解剂（SERD）。除已获批的ET方案外，新型SERD、完全受体拮抗剂、共价拮抗剂及蛋白降解靶向嵌合体等正处于临床前或临床研究阶段。CDK4/6抑制剂联合内分泌药物是ET一线治疗的核心，此外内分泌药物也可与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、Akt丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂等靶向药物联合使用。
随着HR阳性/HER2阴性ABC的治疗选择不断扩展，识别各线治疗中能从特定策略获益的患者愈发关键。因此，确定支持临床决策的生物标志物与临床因素已成为研究与临床开发的重点，近年积累了大量相关数据。现有治疗算法已整合这些数据，结合既往治疗史、无病间期、是否存在内脏危象及分子改变等临床与生物学特征，明确关键决策节点。
尽管领域内持续开展研究，预测肿瘤在多线治疗后是否仍对ET敏感，并将新兴生物标志物纳入治疗决策，仍是核心临床挑战。目前仍迫切需要更精准地区分可从ET方案持续获益与无法获益的患者群体。本述评将探讨支持ET敏感性的现有证据，并阐述ET适用性这一概念在临床实践中的应用价值，期望为ET敏感性与适用性如何共同支持当前及未来临床实践提供洞见。
2 内分泌治疗耐药、敏感性与适用性的定义
ET应答的最广泛定义由欧洲肿瘤内科学会-欧洲肿瘤学院（ESO-ESMO）晚期乳腺癌国际共识指南（ABC指南）迭代形成，其演变反映了临床需求的变化与新数据的涌现。
2.1 ET耐药性
2020年第5版ABC（ABC5）指南将原发性ET耐药定义为辅助ET治疗最初2年内复发，或ABC一线ET治疗最初6个月内疾病进展。继发性（获得性）耐药定义为辅助ET治疗2年后复发、停止辅助ET后12个月内复发，或ABC一线ET治疗6个月后疾病进展。尽管这些定义源于专家共识而非研究数据，但其预后价值已在临床试验中得到验证。
2024年年中发布的最新ABC6/7指南扩展了ABC5的定义，将ESR1突变列为继发性ET耐药的独立预测因素，同时明确无论是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，原发性耐药定义保持不变；继发性耐药新增“ABC二线及后线ET治疗任意时长后疾病进展”的情形，且耐药定义不受CDK4/6、mTOR、PI3K等联合用药影响。目前ABC8指南正在制定中。ESMO临床实践指南目前沿用ABC5的耐药定义，而美国临床肿瘤学会（ASCO）与美国国立综合癌症网络（NCCN）指南未明确定义ET耐药，“内分泌难治/耐药”的判断依赖临床判断。
2.2 ET敏感性
上述指南均未详细定义ET敏感性。ABC6/7指出，ET初治患者的敏感性未知，在证实耐药前可视为ET敏感。ESMO指南在HR阳性/HER2阴性乳腺癌治疗路径中将“ET初治”与“ET敏感”（未定义）并列使用，无已知原发/继发耐药史及既往ET治疗史的患者可被判定为ET敏感疾病。
ABC6/7唯一明确定义了“内分泌不敏感”：指ABC二线及后线ET治疗最初2个月内疾病进展，此类患者不太可能再从ET方案中获益。NCCN指南将此类情况称为“内分泌难治”，推荐改用全身化疗或其他非ET靶向治疗。“不敏感”与“难治”概念相关，但目前指南均无详细的正式定义。ABC6/7特别强调ET耐药是一个连续谱系，现有耐药/不敏感定义相对且主要适用于临床试验。
2.3 现有ET应答定义的局限性
现有定义是辅助临床试验筛选与数据评估的有用工具，但仍存在局限：缺乏临床实操指导，难以精准判定肿瘤的耐药程度；主要基于治疗时长，未考虑疾病异质性与进展背景，且适用于单药ET但难以直接套用于CDK4/6抑制剂等联合治疗；无法涵盖不断演变的治疗格局与ET应答机制的新认知，难以直接应用于日常临床实践。
2.4 ET适用性
鉴于上述不足，亟需将“ET适用性”作为ET敏感性的补充概念，并明确其在临床实践中的应用。研究人员将ET适用性定义为：结合患者临床与生物学标志物整体评估，判定患者接受ET±靶向药物治疗是否优于其他治疗选择的临床决策，其中获益不仅指肿瘤缓解，还包括疾病缓解持久性、疾病稳定与症状控制。简言之，“ET适用”是基于患者整体临床与生物学特征，判定选择ET方案的临床合理性。本述评中，ET敏感性指肿瘤对ET方案的反应程度，该指标在评估临床试验数据时仍有价值，但重点将聚焦于临床决策场景中，判定患者是否适合接受后续线次的ET治疗。
3 已确立的标志物对ET适用性的影响
目前已获指南认可的一系列生物标志物与临床因素是临床决策的核心基础，可分为预后标志物（反映患者总体疾病结局）与预测标志物（反映对特定治疗的应答可能性），二者可与患者偏好、治疗可及性等因素共同用于评估患者对ET的潜在应答。研究人员构建了二维框架，基于已发表数据与专家意见，可视化呈现各标志物与ET敏感性（标志物与肿瘤ET应答的关系）及ET适用性（标志物对患者选择ET优于其他治疗的获益程度的影响）的关联，并强调需整体考量标志物，部分标志物（如内脏危象）在治疗决策中优先级高于其他因素。
3.1 雌激素受体表达
雌激素受体状态是ET应答的预测标志物。当前ASCO/美国病理学家学院指南推荐：免疫组化（IHC）核染色≥10%判为ER阳性（可接受ET），<1%为ER阴性，1%~10%为ER低表达。Allred评分结合染色细胞比例（0~5分）与染色强度（0~3分），总分≥2分判为ER阳性。
更高水平的ER表达与更好的应答及生存结局相关，ER低表达患者可能更适合非ET治疗。目前指南未将ER表达差异纳入HR阳性/HER2阴性ABC的治疗决策依据，但基因表达分型数据显示ER<10%的肿瘤生物学行为与三阴性乳腺癌更接近，提示需根据ER表达水平调整治疗，该标志物与ET适用性的谱系密切相关。
ER表达可随时间变化。多项研究对匹配的原发灶与转移灶分析显示，ER状态由阳性转为阴性与患者生存更差相关。ESMO指南推荐所有新诊断或复发ABC患者均应重新活检评估ER状态（及孕激素受体、HER2状态），仅骨转移等技术不可行的情况除外；若无法获取近期活检，既往活检ER阳性也可判定为ET适用。若肿瘤应答与预期不符，可考虑再次活检以重新评估ET适用性。
3.2 既往ET后的无病间期
ABC指南提示：辅助ET后无病间期长，或复发/进展前ET治疗时长久的患者更可能为ET敏感；而二线及后线ET治疗2个月内进展的患者更可能为不敏感，不再适合进一步ET。回顾性研究证实，既往ET敏感是氟维司群敏感性的标志物：既往辅助ET≥25个月或一线ET≥5个月的患者，接受氟维司群治疗的无进展生存期（PFS）更长。在此情形下，敏感性与适用性高度一致：长无病间期的患者更可能对后续ET敏感且适用。
3.3 内脏危象
指南推荐化疗优先于ET作为ABC一线治疗的场景中，内脏危象与即将发生的器官衰竭是长期存在的核心判定标准，提示此类患者ET适用性低。
约15%的ABC患者首诊即存在内脏危象，但该术语定义尚不统一。ABC2指南将其定义为由体征、症状、实验室检查与快速疾病进展共同判定的严重器官功能障碍；后续版本进一步明确肝转移相关内脏危象为胆红素快速升高超过正常值上限（ULN）1.5倍。其他器官的危象定义尚未被广泛采纳，因此内脏危象与“即将发生的器官衰竭”概念高度重叠，后者是ESMO指南的首选术语。
该定义的依据是早期证据显示化疗（尤其是联合方案）比ET起效更快、应答更强；部分研究也提示内脏复发与ET耐药相关。
但CDK4/6抑制剂等ET联合靶向药物的出现改变了这一范式：多项头对头比较ET联合靶向治疗与化疗±维持ET的试验显示，对于侵袭性疾病，ET联合CDK4/6抑制的疗效优于化疗。RIGHT Choice II期随机试验纳入无ABC既往系统治疗、伴临床侵袭性疾病（症状性内脏转移、快速进展、即将发生内脏损害或显著症状性非内脏疾病）的绝经前/围绝经期女性，47.7%存在内脏危象，结果显示瑞博西利+ET较联合化疗显著改善中位PFS（21.8个月vs 12.8个月），耐受性良好。PADMA IV期试验纳入既往未经治疗的、有化疗指征的HR阳性/HER2阴性ABC患者，帕博西尼+ET较化疗±维持ET显著改善至治疗失败时间（TTF，17.2个月vs 6.1个月）与PFS（18.7个月vs 7.8个月）。ABIGAIL II期试验纳入至少具备一项侵袭性特征的此类患者，阿贝西利+ET的12周总缓解率显著高于化疗+维持ET（59%vs 40%）。AMBRE试验初步数据显示，阿贝西利+ET在高内脏瘤负荷患者中较化疗显著改善PFS（13.9个月vs 7.0个月）。
需注意上述试验纳入的是“有化疗指征”的患者，并不完全等同于最新ABC指南定义的内脏危象，且包含非“真性”内脏危象人群；RIGHT Choice的亚组分析也显示，内脏危象患者的PFS获益幅度更小。因此，清晰、统一地界定内脏危象对合理治疗排序至关重要。总体而言，尽管内脏危象患者传统上预后差、需积极化疗而不适合ET，但部分试验证据表明，某些ET方案可实现快速肿瘤缓解，对该部分患者适用。
3.3.1 无非内脏危象的内脏转移
内脏转移也可独立于内脏危象存在。现有数据存在矛盾：部分随机试验显示有无内脏转移患者的ET方案结局相当；但一项纳入14项随机试验的荟萃分析显示，一线或二线ET单药在肝转移患者中的结局更差；2024年纳入41项随机试验的荟萃分析提示，内脏转移患者一线及后线CDK4/6抑制剂+ET的PFS获益低于总体人群，但仍优于对照治疗；SONIA III期试验亚组分析显示，内脏转移患者一线CDK4/6抑制剂+ET的PFS获益低于无内脏转移患者，但仍可观察到治疗应答。综上，内脏转移会削弱ET应答，但不会完全抵消ET获益，更多反映其对总体预后的影响，而非特异性降低ET应答。因此若患者存在其他支持ET适用性的标志物，内脏转移并非ET的绝对禁忌。
3.4 HER2状态
本文聚焦HR阳性/HER2阴性ABC，但近年研究显示HER2低表达（IHC 1+或2+/原位杂交未扩增）可能影响ET应答。当前指南推荐在至少一线化疗进展后参考HER2状态（HER2低表达/HER2零表达[IHC 0]）指导治疗决策。
有限证据提示，HR阳性/HER2阴性ABC中，HER2低表达患者接受ET方案的预后可能差于HER2零表达患者。但新型ET药物的出现可能拓展适用人群：EMERALD试验中，Elacestrant在经至少12个月CDK4/6抑制剂治疗的人群中，无论HER2状态均较标准治疗延长PFS；帕博西尼联合抗HER2治疗+ET在HER2阳性患者中较单纯抗HER2+ET改善PFS，提示新型联合方案可扩展ET的获益人群。
3.5 基因组改变
特定通路的基因改变会影响肿瘤增殖、生存与ET应答，是临床指南中二线及后线治疗排序的重要依据。ESMO精准医学工作组已将ESR1、体细胞BRCA1/2、PALB2分别列为ESCAT IA、IIB、IIB级，PTEN、AKT为I/II级，ESR1与PIK3CA突变为IA级。指南推荐HR阳性/HER2阴性ABC一线ET进展后筛查分子改变，以序贯合适的ET±靶向治疗。
可通过肿瘤组织或血液样本的下一代测序（NGS）或聚合酶链反应检测改变，液体活检的灵敏度取决于血液中肿瘤DNA的释放量。目前推荐将NGS作为HR阳性/HER2阴性ABC的标准检测，且在ET耐药后开展以提高ESR1突变检出率。但临床实践中检测的可及性与可行性是应用这些标志物判定ET适用性的现实挑战。
分子改变可识别ET后早期进展高风险患者，影响其多线治疗的适用性。例如回顾性分析显示gBRCA突变与ET±CDK4/6抑制剂治疗的较差生存相关；而对携带可靶向改变（如PI3K/AKT抑制剂、针对ESR1突变的药物）的患者，ET联合相应靶向治疗较ET单药改善结局，从而扩大了适合接受ET的人群。部分临床试验提示，一线治疗期间通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测ESR1突变的出现，可在进展前切换治疗，延长一线ET持续时间。综上，特定改变的检出与动态监测是判定ET适用性的重要因素，前提是相关检测在当地可及。
3.5.1 罕见基因组改变
部分罕见改变也会影响治疗决策与ET适用性。神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合在乳腺癌中发生率<1%，但与ET耐药发生相关，ABC进展后检测融合可能筛选出可靶向激酶融合的患者。转染重排（RET）受体酪氨酸激酶的致癌改变在乳腺癌中发生率约1%，RET与ER通路存在功能交互，可能降低乳腺癌细胞对ET的敏感性；回顾性分析显示RET高表达与不良临床结局及ET耐药相关。现有数据提示，单独考量时这些罕见改变会降低ET方案的适用性。
上述已确立的生物标志物与临床因素构成了临床评估ET适用性的重要基础，但孤立使用可能无法反映人群异质性与个体化治疗需求。下文将讨论若干新兴标志物，以期完善更整体的评估体系。
4 新兴及在研标志物对ET适用性的潜在作用
若干标志物正显现出对ET敏感性和/或特定ET方案适用性的潜在影响，同样可纳入前述二维框架进行评估，但现有证据支持度较低，仍需更多研究才能应用于日常临床实践。
反映肿瘤负荷与活性的标志物可能影响抗癌治疗应答，进而影响ET适用性。例如acelERA II期试验显示，基线血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）水平显著更高的患者，接受Giredestrant或医生选择的ET时更易发生快速进展（PFS<3个月）；MONALEESA III期试验的汇总探索性分析显示，基线ctDNA分数<1%的患者接受CDK4/6抑制剂（瑞博西利）+ET的最佳总体应答优于ctDNA≥1%的患者。需注意ctDNA水平是早期乳腺癌疾病预后与复发风险的独立预后标志物，不仅与ET应答相关，也与患者整体疾病严重程度下的ET适用性相关，因此低ctDNA分数支持选择后续ET方案。
循环肿瘤细胞（CTC）计数也与ET应答相关：CTC计数更高的患者对ET的应答差于化疗。STIC III期试验评估了CTC计数指导ET与化疗选择的价值，CTC引导治疗组的PFS优于研究者主导的对照组（15.5个月vs 13.9个月），提示CTC计数在下一线治疗决策中具有应用价值。
证据表明TP53与RB1改变与ET治疗期间不良结局及耐药发生相关。ERBB2突变在转移性乳腺癌中虽不常见，也可能与内分泌治疗应答差相关。此外，特定改变的共现会叠加影响治疗应答：例如gBRCA2突变肿瘤常富集RB1功能缺失突变，由同源重组缺陷与RB1杂合性缺失驱动，导致ET+CDK4/6抑制剂的结局更差。治疗前血清胸苷激酶1（sTK1）高水平也是一线及后线ET治疗前生存更差的独立预后因素。但这些标志物在日常临床中极少常规检测，评估其在临床中的可行性仍需更多工作，目前其对ET适用性的判定价值有限。
另一新兴标志物是[18F]氟代脱氧雌二醇（FES）摄取，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像评估。FES摄取可作为肿瘤ER表达的替代指标，也已用于评估不同ET药物（如氟维司群）的体内药效学效应，因此肿瘤组织的FES摄取差异可用于识别适合二线及后线ET的患者。
尽管上述标志物尚未纳入日常临床评估，但未来研究若能明确其与已确立标志物的联合应用可行性，有望成为ET适用性的重要判定依据。
5 治疗排序的考量要点
当前研究聚焦于临床特征与生物标志物如何与治疗应答交互作用，自然引出肿瘤科医师如何在治疗排序中应用这些标志物的问题。显然，不应孤立使用单一标志物判定ET适用性，必须结合临床因素（患者特征、疾病进程、既往应答）与肿瘤特征及生物标志物共同支持决策。
治疗排序需特别考量两大维度：一是既往治疗对ET适用性与排序的影响，包括辅助ET后的治疗空白期、转移阶段对既往ET的应答、既往CDK4/6抑制剂使用时长、既往ET线数、既往治疗方案选择、晚期阶段既往化疗史及既往ET耐受性；二是已确立与新兴临床标志物及生物标志物的相对权重，最重要的临床标志物包括器官功能、症状与症状负担、内脏疾病存在与否、进展速度、合并症及治疗耐受性；最重要的生物标志物包括ER表达、ESR1突变、PIK3CA/AKT1/PTEN突变/改变、HER2低/超低表达、BRCA1/2与PALB2突变。
这些特征及其他个体化肿瘤生物学特征，会影响ET与靶向药物的排序决策，也会改变每线治疗时ET适用性的判定。本专家作者组认为，对于内分泌反应性好、惰性疾病、症状负担低的患者，序贯ET联合靶向药物应作为标准治疗，治疗线次会影响症状、器官受累范围、既往应答时长与器官功能的相对权重；反之，快速进展、症状负担重、即将发生或已发生真性内脏危象的患者不适合ET。
还需注意肿瘤特征可随时间变化，可能出现激素受体表达丢失，甚至与原发灶结果不一致。因此既往判定为ET适用的患者，疾病进展后可能不再适用（反之亦然）。目前临床中通常不会在疾病进展后重复检测标志物变化，可能导致治疗选择不佳。初始转移性诊断后，应在ET应答未达预期且检测结果将影响治疗决策时，考虑重新检测标志物变化。
6 未来研究指导方向
当前，日常临床中易评估的临床特征仍是决策的核心。基于现有数据，将标志物定义的ET耐药程度转化为临床可衡量的治疗获益可能性仍具挑战，亟需深化现有研究的理解，明确其如何应用于日常临床决策。
研究范式的核心转变应从关注ET敏感性转向关注ET适用性，二者相互关联，但适用性对临床实践更具意义。敏感性与适用性常一致，但也存在例外：例如ET初治但即将发生器官衰竭的患者，虽敏感但不适用；而存在ESR1突变的患者，虽对芳香化酶抑制剂耐药，但可能从新一代SERD中获益，仍属于ET适用。尤其在联合治疗场景与不同地区治疗可及性存在差异的情况下，这种区分更为关键。此外，必须纳入患者偏好与整体照护目标。
后续研究可能建立新的治疗选择路径，一个明确的未满足需求是整合多维度适用性与/或应答标志物，构建可操作的模型。机器学习算法正逐渐被探索用于支持治疗决策，已有算法结合临床与基因组信息，根据预测的PFS将患者分层为风险组，是新兴技术识别ET适用人群的范例。开发聚焦内脏转移存在与否、既往CDK4/6抑制剂使用时长、二线ET使用时长（若使用）、基因组改变、胚系突变、HER2超低/低表达等关键标志物的验证算法，可建立统一的未来决策基线。必须强调，生物标志物与临床特征需联合考量，不可作为单一因素。
除个体与整体标志物评估的差异外，判定患者是否适合进一步ET还需考量若干实操性问题：需考虑不同地区ET药物的可及性，部分地区即使患者可能从特定ET方案获益，但因药物不可及而不适用；还需评估常规临床中测量与监测标志物的可行性，许多检测不属于常规监测项目，可能需要专用且昂贵的设备。
该领域仍存在若干待解问题：如何应对肿瘤异质性、内分泌与靶向药物的最优排序、判定个体患者ET获益所需的标志物评估精度、耐药机制的生物学基础、启动ET的生物标志物表达阈值、患者偏好与治疗选择的衔接；此外还需探索化疗后（如抗体偶联药物后）重新挑战ET的适用场景、ET与化疗联合的价值，以及真性内脏危象下化疗诱导后ET维持治疗的可行性。
后续研究与正在开展的临床试验将推动指南的迭代更新，伴随HR阳性/HER2阴性ABC新疗法的引入，在该快速演变、异质性强的疾病与治疗格局中，清晰全面的推荐至关重要。
