快速转录动态导致急性髓系白血病对阿糖胞苷产生耐药性

摘要

化疗耐药性仍是癌症患者治疗中的重大挑战，其中包括急性髓系白血病（AML）。虽然基因变异可能导致耐药性，但快速适应性的非基因机制，尤其是转录动态的作用，目前仍不甚明了。在本文中，我们发现使用常用的化疗药物阿糖胞苷（AraC）对AML细胞进行短期处理后，会在细胞系和患者原始样本中迅速出现一类具有显著RNA诱导作用且对AraC耐药性增强的细胞群体。从机制上来看，通过单分子RNA FISH技术对转录动态进行转录组学分析和高分辨率检测，发现转录动态会迅速被激活，同时一些关键转录因子（TF）的表达也会上升——我们将这类因子称为“AraC快速反应转录因子”。在功能层面，提前或同时使用RNA转录抑制剂可抑制化疗引发的RNA诱导作用，从而在体外和体内防止耐药性的产生。此外，通过CRISPR技术抑制PU.1和GATA1这两种转录因子，也能显著降低AraC的耐药性。我们的研究结果表明，快速适应性的转录动态在AML的化疗耐药性中起着重要作用。

意义：

这项研究揭示了快速适应性的转录动态在AML化疗耐药性中的作用，指出某些关键转录因子是调控这种耐药性的重要因素。这些发现为解决化疗耐药这一重大临床问题提供了具有药物应用前景的解决方案。