打开图片查看器
摘要
目的：
磷脂酰肌醇3-激酶/AKT（PI3K/AKT）信号通路的激活可通过抑制效应T细胞浸润并增强调节性T细胞（Treg）的活性，促进肿瘤的免疫逃逸，从而增加对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性。临床前研究显示，抑制该通路可恢复抗肿瘤免疫力，并与PD-1/PD-L1阻断疗法产生协同作用。我们研究了在复发性胶质母细胞瘤（GBM）及晚期实体瘤中，联合使用PI3K/AKT通路靶向治疗与阿特珠单抗，以克服免疫疗法耐药性的潜在临床价值。
研究对象与方法：
这是一项Ib期、由研究者发起的开放标签研究（NCT03673787），包括ipatasertib与阿特珠单抗联合使用的概念验证剂量递增试验A部分，采用3+3设计。治疗难治性晚期癌症的成年患者被纳入A1组，复发性GBM患者则被纳入A2组。B部分则将患者分入六个探索性组别。该研究的目的是评估ipatasertib与阿特珠单抗联合使用的安全性、免疫调节效果以及初步疗效。
结果：
在该联合治疗方案下，患者耐受性良好，在推荐的II期剂量下——即ipatasertib每日400毫克，阿特珠单抗每3周1,200毫克——并未出现剂量限制性毒性。药效学分析显示，肿瘤微环境中的FOXP3+ Tregs数量减少，而CD8+效应T细胞的浸润则有所增加。在一些治疗难治性或复发性GBM患者中，观察到了持久的优异反应。
结论：
这是首项在临床样本中表明ipatasertib能够有效减少FOXP3+ Tregs数量，并促使更多CD8+效应T细胞渗入肿瘤微环境的报告。在部分治疗难治性GBM患者中，这一现象也与初步的疗效相关。
