引言
肝脏再生（Liver Regeneration，LR）是指肝脏在部分肝切除（Partial Hepatectomy，PH）或化学损伤后恢复结构和功能的过程，主要依靠肝细胞增殖，其他细胞如胆管上皮细胞也参与其中。促进 LR 在临床意义重大，比如肝移植后的恢复就依赖良好的肝脏再生能力。据 2023 年统计，全球约 32.4% 的人口受非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）影响，其死亡人数在过去三十年翻倍，且已成为欧美地区肝移植的重要原因 。
目前，促进 LR 的方法众多，包括传统药物干预、间充质干细胞移植技术及脱细胞肝脏支架的建立等 。其中，天然产物因安全性高、来源丰富，在 LR 研究领域备受关注。天然产物是动植物和微生物产生的具有特定化学结构和生物活性的有机化合物，可分为黄酮类、生物碱、多糖、皂苷等，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒和免疫调节等多种药理作用，在癌症、病毒性疾病和心血管疾病等治疗方面展现出可行性 。已有研究表明，多种天然产物如香叶醇（Geraniol，Ger）、薯蓣皂苷（Dioscin）等对肝脏疾病有治疗效果，还能促进 LR，中药复方制剂在促进 LR 方面也表现出色，因此天然产物在 LR 领域潜力巨大。
肝脏再生概述
LR 是肝脏受损或部分切除后，肝细胞数量剧减，多种反馈信号促使 G0 期肝细胞增殖，剩余肝细胞通过增殖补偿肝组织损失和损伤，恢复肝脏生理功能的过程，机体能精准调控 LR 进程，使其适时停止 。
LR 分为启动期、增殖期和终止期三个阶段。启动期，白细胞介素 - 6（Interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等关键因子刺激肝细胞从 G0 期进入细胞周期的 G1 期；增殖期，表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）、肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor，HGF）等完全有丝分裂原直接刺激 DNA 合成和细胞增殖，胆汁酸（Bile Acids，BA）、去甲肾上腺素（Norepinephrine，NE）等辅助有丝分裂原可增强完全有丝分裂原的作用，促进肝细胞增殖；终止期，转化生长因子 -β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）抑制肝细胞有丝分裂和增殖，使 LR 停止 。
影响 LR 的因素包括肝门静脉动脉血流动力学、乙酰胆碱积累和自噬等。增加门静脉血流和压力可激活 HGF，促进肝细胞肥大和抑制凋亡，刺激 LR；乙酰胆碱积累能增强 LR 并保护肝脏免受手术损伤；自噬对维持细胞内稳态至关重要，增强自噬可改善衰老肝脏的 LR 。这些发现为治疗肝脏疾病提供了潜在的治疗靶点。
促进肝脏再生的单组分天然产物
研究证实，多种天然产物单体在治疗肝脏疾病方面表现优异，在促进 LR 方面也效果显著，涵盖皂苷、黄酮类、酚类、萜类等多种类别 。
- 皂苷类：薯蓣皂苷是一种天然甾体皂苷，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡等多种药理作用，可治疗 NAFLD、缓解对乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP）诱导的肝损伤等 。在 70% PH 小鼠模型中，薯蓣皂苷能促进肝脏恢复和再生，降低血清谷丙转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）水平，减轻肝损伤，同时增强增殖细胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen，PCNA）、细胞周期蛋白依赖性激酶 4（Cyclin-Dependent Kinase 4，CDK4）等细胞周期相关蛋白的表达，促进肝细胞增殖和 LR 。但薯蓣皂苷存在溶解度低、稳定性差和口服生物利用度低等问题，限制了其临床应用，研究人员通过设计混合胶束来改善这些缺陷 。
人参三七皂苷（Panax Notoginseng Saponins，PNS）是从中药三七中提取的皂苷类天然产物，具有抗炎、抗氧化应激作用，可治疗 NAFLD、预防肝纤维化等 。在 70% PH 小鼠模型中，PNS 能降低血清 ALT 和 AST 水平，减轻肝损伤，增加 PCNA 表达，促进原代小鼠肝细胞增殖，抑制肝细胞凋亡，有助于受损肝脏的再生 。不过，使用时需注意剂量和患者个体差异，以减少不良反应 。
- 黄酮类：黄芩苷是从黄芩中提取的黄酮类天然产物，具有抗氧化、抗炎和调节脂质代谢等作用，对肝纤维化、酒精性肝病（Alcoholic Liver Disease，ALD）和 NAFLD 等有肝保护作用 。在 APAP 诱导的肝损伤小鼠模型中，黄芩苷能降低血清 ALT 和 AST 水平，增加 PCNA 和细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）的表达，促进肝细胞增殖 。此外，黄芩苷还能激活 NOD 样受体吡咯结构域蛋白 3（NOD-Like Receptor Pyrin Domain Containing 3，NLRP3）炎性小体，增加白细胞介素 - 1β（Interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素 - 18（Interleukin-18，IL-18）水平，进一步促进肝细胞增殖，在肝脏疾病治疗领域潜力巨大 。
二氢杨梅素（Dihydromyricetin，DMY）是一种主要存在于藤茶中的黄酮类天然抗氧化剂，具有抗炎作用，可用于治疗 NAFLD 和 APAP 诱导的肝损伤 。在四氯化碳（CCl4）诱导的急性肝损伤小鼠模型中，DMY 能减轻肝脏炎症和氧化应激，降低血清 ALT 和 AST 水平，增强超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性，抑制细胞色素 c 和半胱天冬酶 - 8、3、6、9 等凋亡相关蛋白的表达，减少肝细胞凋亡，同时增加 PCNA 表达，促进肝细胞增殖，通过多种作用协同促进 LR 。
槲皮素（Quercetin，Que）是一种存在于植物茎皮和果皮中的多酚类黄酮，具有抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，对 NAFLD、肝纤维化和酒精性肝损伤等肝脏疾病疗效显著 。在 70% PH 大鼠模型中，Que 能增加 PCNA 表达，促进肝细胞增殖，减少肝细胞凋亡，还能降低肝脏丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平，增加谷胱甘肽（Glutathione，GSH）水平和 SOD 活性，发挥抗氧化作用，促进 LR 。
- 酚类：姜黄素（Curcumin，CUR）是姜黄中的酚类天然产物，具有抗炎、抗氧化和抗菌等生物活性，可缓解多种肝脏疾病 。在 70% PH 大鼠模型中，CUR 能促进 LR，其抗氧化活性可降低肝脏组织中 MDA 水平，增加 SOD 活性和 GSH 水平，同时增加 PCNA 表达，促进肝细胞增殖，减少肝细胞凋亡 。然而，CUR 的酚类结构导致其溶解度低、稳定性差和生物利用度低，限制了临床应用，可通过改进递送形式来改善 。
白藜芦醇（Resveratrol，RESV）是一种主要存在于葡萄中的酚类化合物，具有抗炎、抗肿瘤等药理作用，对酒精性脂肪性肝病（Alcoholic Fatty Liver Disease，AFLD）、NAFLD 和肝纤维化有效 。RESV 能减少肝损伤，抑制细胞色素 P450（Cytochrome P450，CYP450）活性，降低血清 ALT 和 AST 水平，增加 GSH 水平，减轻氧化应激 。此外，RESV 还能增加 PCNA、细胞周期蛋白 D1（CyclinD1）和细胞周期蛋白依赖性激酶 4（CDK4）的水平，促进肝细胞增殖，具有较高的安全性和广泛的来源，在促进 LR 方面潜力巨大 。
五味子醇甲（Schisandrin B，SolB）是从五味子中提取的酚类天然化合物，具有抗衰老和抗炎作用，可治疗 APAP 引起的急性肝毒性和胆汁淤积性肝损伤 。在 2/3 PH 小鼠模型中，SolB 能增加 IL-6、HGF 和 EGF 水平，诱导 Cyclin D1 和 PCNA 表达，促进 LR 。同时，SolB 还能降低 p53 和 p21 的表达，增加 B 细胞淋巴瘤 - 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，减少肝细胞凋亡，是促进 LR 的有前景的治疗选择 。
迷迭香酸（Rosmarinic Acid，RA）是迷迭香中的酚酸成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗菌等作用，可治疗 APAP 诱导的肝损伤和非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH） 。在 2/3 PH 小鼠模型中，RA 能降低血清 ALT、AST 和碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase，ALP）水平，增加 PCNA 表达，促进肝细胞增殖，减轻肝损伤，有望成为增强 LR 的天然产物，但还需进一步研究其在 LR 中的作用及临床应用安全性 。
- 萜类：熊果酸（Ursolic Acid，UA）是一种主要存在于熊果中的萜类化合物，具有抗炎、抗菌和抗氧化等强药理活性，对 NAFLD 和肝纤维化等肝脏疾病有效 。在 70% PH 小鼠模型中，UA 能显著增强肝细胞 DNA 合成，提高 Cyclin D1、Cyclin E 和 CCAAT 增强子结合蛋白 β（CCAAT/Enhancer-Binding Protein β，C/EBPβ）的表达，促进肝细胞增殖，支持 LR 。然而，UA 存在生物利用度低、溶解度差、靶向性差和代谢快等缺点，限制了其临床应用，需采取策略加以改进 。
齐墩果酸（Oleanolic Acid，OA）是一种主要存在于油橄榄叶和女贞果实中的萜类化合物，具有抗炎、抗氧化、心脏保护和降血糖等作用，是一种肝保护剂，可缓解急性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤并促进 LR 。在 70% PH 小鼠模型中，OA 能增加 PCNA 表达，抑制叉头框蛋白 O1（Forkhead Box Protein O1，FOXO1）、视网膜母细胞瘤样蛋白 2（Retinoblastoma-Like Protein 2，RBL2）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 1B（Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor 1B，CDKN1B）的表达，促进肝细胞增殖，从而促进 LR 。
香叶醇是一种存在于十字花科和香叶天竺葵科植物中的萜类天然化合物，具有抗炎、抗氧化和抗菌等重要药理活性，具有肝保护作用 。在 70% PH 大鼠模型中，Ger 能降低血清 ALT 水平，增加 IL-6 和 TNF-α 的表达，提高肝细胞的有丝分裂活性，促进 LR 。不过，其诱导 LR 的具体分子机制还需进一步研究 。
草药对肝脏再生的调节机制
天然产物单体对 LR 具有促进作用，其调节机制备受关注。近年来，研究发现多条信号通路与 LR 密切相关 。
- Wnt/β-catenin 信号通路：Wnt/β-catenin 信号通路由 Wnt 配体、Frizzled 受体等多种成分组成，通过调节 β-catenin 的稳定性和核内转录活性，调控细胞增殖、分化和组织发育 。激活该信号通路可促进细胞增殖，与 LR 密切相关 。例如，丹参酮 IIA（Tanshinone IIA，TSA）是从中药丹参中提取的化合物，能增加 β-catenin 表达，激活 Wnt/β-catenin 信号通路，刺激肝卵圆细胞增殖，增强肝损伤修复和再生，改善原位肝移植后的 LR 。中药复方四逆散（SiNiSan，SNS）可通过该信号通路促进肝干细胞分化，减轻肝损伤 。不过，使用 SNS 时需注意其副作用和禁忌证，严格遵循医嘱 。
- PI3K/Akt 信号通路：PI3K/Akt 信号通路由细胞表面受体、磷脂酰肌醇 3 激酶（Phosphatidylinositol 3 Kinase，PI3K）等多种成分构成复杂网络，激活后可影响细胞增殖等过程 。在 PH 后的早期再生反应中，该信号通路起关键作用，抑制它会抑制肝细胞复制，影响 LR 。一些天然产物可通过该信号通路促进 LR，如红景天根中的红景天苷能作用于 PI3K/AKT/GSK3β 信号通路，减少活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成和脂质积累，抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞增殖，进而促进 LR 。PNS 在 PH 小鼠模型中能增加 PI3K 和 Akt 的磷酸化水平，通过激活 PI3K/Akt/mTOR 和 Akt/Bad 信号通路，促进肝细胞增殖，抑制肝细胞凋亡，促进 LR 。
- Notch 信号通路：Notch 信号通路对调节细胞增殖和凋亡至关重要，由 Notch 受体、配体等多种关键成分组成 。激活经典 Notch 信号通路可促进肝细胞增殖，对 LR 进程至关重要 。研究发现，在 2/3 PH 大鼠模型中，该信号通路可调节参与 LR 的增殖肝细胞的细胞周期，抑制其活性会导致 LR 延迟 。一些天然产物可通过激活该信号通路促进 LR，如薯蓣皂苷在 70% PH 小鼠模型中，能增加 Notch1 和 Jagged1 水平，激活 Notch1/Jagged1 信号通路，促进下游与细胞增殖相关的靶基因和细胞周期调节蛋白的表达，从而促进肝细胞增殖和 LR 。
- Nrf2 信号通路：核因子 E2 相关因子 2（Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2，Nrf2）信号通路由 Nrf2、Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Kelch-Like ECH-Associated Protein 1，Keap1）等组成 。正常情况下，Nrf2 与 Keap1 结合，在氧化应激等刺激下，Nrf2 转位到细胞核，激活靶基因转录和翻译 。激活 Nrf2 可促进细胞增殖的有丝分裂过程，对 LR 有促进作用 。姜黄素和槲皮素等天然产物可通过调节 Nrf2 活性，促进细胞增殖、减少凋亡和发挥抗氧化作用，对 LR 产生有益影响 。
自组装纳米药物递送系统
自组装纳米药物递送系统（Self-Assembled Nanodrug Delivery Systems，SANDDS）是通过分子间非共价相互作用自发聚集形成的有序纳米结构，具有合成简单、毒性低和生物利用度高等优点，在生物医学领域展现出巨大潜力 。
许多天然产物如生物碱、黄酮类等可自组装成 SANDDS，提高自身生物利用度和治疗效果 。在促进 LR 的天然产物方面，SANDDS 能改善一些天然产物如 DMY、Que、CUR 等的溶解度和生物利用度问题 。例如，DMY 与聚乙二醇 - 15 - 羟基硬脂酸（Solutol® HS 15）自组装形成的 DMY-MS 聚合物胶束，显著提高了 DMY 的溶解度、口服生物利用度和抗酒精能力，具有缓释特性 ；CUR 通过氢键自组装并封装在雨生红球藻蛋白（H. pluvialis Protein，HPP）- 半乳糖（Galactose，GAL）纳米复合物（HPP-GAL）纳米颗粒中，合成的 HPP-GAL-CUR 纳米制剂提高了 CUR 的稳定性和生物利用度，在 ALD 小鼠模型中具有良好的肝靶向性，治疗效果优于游离 CUR 。
未来展望
天然产物包括中药成分是新药研发的丰富资源，具有明显的抗炎、抗氧化和肝保护作用，在促进 LR 方面潜力巨大 。众多研究表明，天然产物可通过调节多种信号通路增强 LR，但目前相关研究仅在动物实验中得到验证，临床研究进展有限 。
天然产物具有低毒、来源广泛和结构多样等优点，部分已上市的天然产物制剂可促进肝细胞修复和再生，还可转化为先导化合物用于开发促进 LR 的新药 。目前对天然产物促进 LR 的作用靶点探索有限，可利用多组学技术全面分析基因表达、蛋白质变化和代谢途径的动态变化，挖掘新靶点和分子机制 。
提高天然产物的生物利用度、降低潜在副作用仍是当前和未来研究的挑战 。使用靶向药物递送系统（Drug Delivery Systems，DDS），如基于纳米颗粒的药物载体和 SANDDS，可改善天然产物的溶解度和生物利用度，增强治疗效果，减少副作用 。
人工智能（Artificial Intelligence，AI）技术在药物研发领域具有巨大潜力，可从大量天然产物分子中筛选出促进 LR 的药物，加速靶点识别，提高药物设计的准确性和有效性 。未来有望利用各种 AI 平台识别促进 LR 的靶点和天然产物 。
结论
综上所述，天然产物包括中药在促进 LR 方面展现出巨大潜力和独特优势。随着研究的深入，天然产物有望为增强 LR 提供更有效的治疗选择。然而，提高这些产品的靶向能力仍是关键挑战。将天然产物负载到 SANDDS 上，可实现对肝细胞的靶向作用，促进 LR。利用 AI 和多组学技术筛选促进 LR 的靶点和药物具有广阔前景。研究人员需持续深入研究，推动该领域取得更大进展。
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