作者名单：Gia Han Le、Sabrina Wong、Danica E. Johnson、Andy Lu、Diana Orsini、Noah Chisamore、Sara Di Luch、Joshua D. Rosenblat、Roger S. McIntyre
加拿大安大略省多伦多大学医学院医学科学研究所
摘要
氯胺酮和艾司氯胺酮对治疗抵抗性抑郁症（TRD）和双相情感障碍抑郁型（TRBD）患者具有快速的抗抑郁作用。然而，控制剂量、频率和效果持续时间的突触机制仍不明确。本综述旨在评估能够可靠诱导或维持人类和临床前模型中长期增强作用（LTP）和/或突触可塑性的剂量参数，包括最小剂量和最佳给药间隔。我们通过OVID和PubMed进行了系统检索（检索截止日期为2025年6月），以识别报告氯胺酮诱导的临床症状变化以及LTP和/或突触可塑性直接或间接标志物的临床和临床前研究。研究选择、质量评估和数据提取由两位独立审稿人完成。共有61项临床研究和17项临床前研究符合纳入标准。大多数临床研究招募了TRD患者，少数研究纳入了TRBD或TRD/TRBD混合样本。在TRD中，单次0.5 mg/kg静脉注射氯胺酮可产生快速但短暂的抗抑郁效果，在24小时达到峰值，随后在2-3天内逐渐减弱。TRBD中也观察到了类似的时间模式。早期神经生理变化在3-8小时内出现，并在24小时内得到巩固，而在氯胺酮治疗后的3天以上很少被检测到。临床前模型中也观察到了一致的神经生理发现。在各项临床试验中，每周两次与每周三次给药的效果在四周时相当，而每周一次的维持治疗显著降低了复发风险。氯胺酮可能开启一个持续约2-3天的可塑性窗口。在急性治疗期间，根据快速神经生理标志物调整给药间隔，可以优化抗抑郁效果的持久性和反应性，同时最小化药物暴露。
引言
重度抑郁症（MDD）和双相情感障碍（BD）是持续且致残的异质性情绪障碍，预计到2030年将成为全球致残的主要原因（Bains和Abdijadid，2025；GBD 2021死因合作组，2024；GBD 2021神经系统疾病合作组，2024；Maj等人，2020）。MDD和BD具有共同特征，如持续/低落的情绪、快感缺失、认知障碍以及职业和社会功能受损，但在疾病进程、共病情况和治疗反应性方面存在显著差异（Maj等人，2020；Wu等人，2025；McIntyre等人，2013；Huang等人，2023；Wilkowska等人，2024；Yang等人，2023；Krishnan，2003；Zheng等人，2019；Inoue等人，2020；Vázquez等人，2011；Ghaemi等人，2004；Perugi等人，2019；Lee等人，2018；McIntyre等人，2020a）。
治疗抵抗性抑郁症（TRD）在现实世界的临床实践中影响了约6-55%的患者，定义为尽管剂量、治疗时间和依从性均适当，但仍对两种或更多种抗抑郁方案无反应（McIntyre等人，2023；Thomas等人，2013；Liu等人，2021；Nemeroff，2007；《抗抑郁药物治疗的临床研究 - 科学指南》，2013；DE和重度抑郁症研究C组，2020；Gaynes等人，2008）。同样，大约三分之一的BD患者符合治疗抵抗性双相情感障碍（TRBD）的标准（Sienaert等人，2013；Gitlin，2006；Hidalgo-Mazzei等人，2019；McIntyre和Calabrese，2019）。目前一线抗抑郁治疗的低缓解率表明其神经生物学基础比单纯的神经递质失衡（如血清素和多巴胺）更为复杂（Hidalgo-Mazzei等人，2019；Caraci等人，2018；Mancuso等人，2023；Yalin和Young，2020；Jiang等人，2022；Ashok等人，2017；Dembek等人，2023；Stimmel，2004；McIntyre等人，2020b；Sussman等人，2019；Pérez-Sola等人，2021）。
外消旋氯胺酮和艾司氯胺酮（即N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂）已被证实是TRD的有效药物治疗手段，初步证据表明它们在TRBD中也具有快速而显著的抗抑郁效果（Moghaddam等人，1997；d'Andrea等人，2023；Wong等人，2024；Wang等人，2024；Berman等人，2000；Diazgranados等人，2010a；Canuso等人，2018；Daly等人，2018a；Murrough等人，2013a；Zarate Jr等人，2006；McIntyre等人，2021；Jawad等人，2023；McIntyre等人，2025）。多项系统评价和荟萃分析表明，静脉注射（IV）外消旋氯胺酮（0.2–1.0 mg/kg）和鼻喷（IN）艾司氯胺酮（每周两次，56-84 mg）对TRD有效（Fountoulakis等人，2025；Wilkowska和Cubała，2023；Fancy等人，2023a；Bahji等人，2021a；Nikolin等人，2023；Seshadri等人，2024；Calder等人，2024）。此外，这些治疗方法在现实世界人群中的有效性也在得到验证（d'Andrea等人，2024；McIntyre等人，2020c）。此外，辅助性静脉注射氯胺酮（0.5–0.75 mg/kg）也显示出抗抑郁效果，并改善了TRD和TRBD患者的生活质量和功能（Fancy等人，2023a；Cheng等人，2025；Vieta等人，2025）。尽管已有重复的疗效和有效性数据，但最佳给药频率和治疗持续时间仍不确定，目前的临床实践主要基于临床终点。现有文献的空白表明需要根据神经生物学机制（即每次给药后药物诱导的抗抑郁生物学效应持续时间）来确定最佳给药间隔和剂量范围（Smith-Apeldoorn等人，2022；Phillips等人，2020a；Nijs等人，2020）。
临床前和转化研究表明，氯胺酮的快速抗抑郁效果可能涉及突触可塑性过程，包括赫布式长期增强作用（LTP）和/或稳态调节性突触可塑性，这些过程在位置、时间过程和作用机制上有所不同（Krystal等人，2024；Kavalali和Monteggia，2020）。在分子水平上，LTP是神经元突触连接在重复激活后的持续增强，导致突触效能增加，这一过程需要几分钟到几小时，对学习和记忆至关重要（Nicoll，2017；Abraham等人，2019）。在大规模网络层面，突触可塑性是一种稳态过程，通过调整神经元兴奋性来维持稳定的放电率和网络稳定性（Krystal等人，2024；Turrigiano，2012；Wu等人，2021；Turrigiano，2008a）。氯胺酮/艾司氯胺酮后观察到的突触增强可能依赖于脑源性神经营养因子（BDNF）通过其受体tropomyosin受体激酶B（TrkB）的信号传导。具体来说，NMDA受体阻断可以缓解真核延伸因子-2（eEF2）的抑制，触发树突BDNF的释放，进而激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和细胞外信号调节激酶（ERK）通路（Li等人，2010；Autry等人，2011）。mTOR-ERK级联反应对LTP和突触可塑性至关重要，因为它们驱动局部翻译和细胞骨架重塑（例如GluA1、PSD-95、突触素），从而巩固新增强和/或上调的突触并扩大棘突（Hoeffer和Klann，2010；Henry等人，2018）。如果突触可塑性变化或其他突触可塑性变化出现并持续数周，那么频繁给药可能没有必要；然而，如果效果迅速减弱，则可能需要调整给药间隔（Phillips等人，2020a；Phillips等人，2019a；McInnes等人，2022）。
现有的综述尚未探讨是否可以根据赫布式LTP和/或稳态突触可塑性的机制证据来确定氯胺酮/艾司氯胺酮的剂量或给药间隔。为了解决这一空白，本系统综述汇集了不仅评估抗抑郁效果的临床和临床前研究，还将这些研究与直接或间接的突触可塑性标志物（例如脑电图（EEG）频谱变化、结构和功能磁共振成像（MRI）、突触可塑性指标以及电生理LTP范式）相结合（Le等人，2024）。主要目标是精确估计剂量与LTP和/或突触可塑性测量之间的关系，以指导和支持接受氯胺酮/艾司氯胺酮治疗的TRD或TRBD患者的临床决策。
搜索策略
本系统综述遵循了2020年《系统评价和荟萃分析的优先报告项目》（PRISMA）指南（Page等人，2021）。相关文章从OVID（MEDLINE、Embase、AMED、PsychINFO、JBI EBP数据库）和PubMed中检索，检索时间截至2025年6月，使用包含氯胺酮、艾司氯胺酮和神经生理机制相关术语的定制搜索字符串（详细搜索字符串见表1）
搜索结果
系统检索共识别出335篇论文。在Google Scholar上手动搜索以及已发表的系统评价/荟萃分析的参考文献后，又发现了48篇额外论文。去除重复项后，对301篇论文进行了标题和摘要筛选。在标题和摘要筛选过程中，立即排除了次要研究论文。随后，对121篇相关论文进行了全文筛选
讨论
据我们所知，这是第一篇综合提取关于氯胺酮和艾司氯胺酮的文献的系统综述，重点关注赫布式LTP和稳态突触可塑性的替代标志物，并将其与临床结果相结合，旨在为TRD和TRBD的给药间隔提供依据。50项临床试验的一致发现表明，单次亚麻醉剂量（即0.5 mg/kg）的氯胺酮静脉注射可产生快速且显著的抗抑郁效果，在约24小时达到峰值
结论
临床、神经生理和临床前证据表明，单次亚麻醉剂量的氯胺酮与LTP和/或突触可塑性的诱导以及抑郁症状的改善相关，效果在约24小时达到峰值，并在随后的2-3天内逐渐减弱。2-3天的给药间隔结合每周一次的剂量优化可能足以维持和增强这些效果。此外，早期的分子和神经电生理变化可能
作者贡献声明
Gia Han Le： 撰写 - 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、资源管理、项目协调、方法学设计、数据管理、概念构思。
Sabrina Wong： 撰写 - 审稿与编辑、验证、数据管理。
Danica E. Johnson： 撰写 - 审稿与编辑、验证。
Andy Lu： 撰写 - 审稿与编辑、数据管理。
Diana Orsini： 撰写 - 审稿与编辑。
Noah Chisamore： 撰写 - 审稿与编辑。
Sara Di Luch：
利益冲突声明
Roger S. McIntyre博士获得了加拿大卫生研究院（CIHR）/中国国家自然科学基金（NSFC）和Milken研究所的研究资助；还收到了Lundbeck、Janssen、Alkermes、Neumora Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Sage、Biogen、Mitsubishi Tanabe、Purdue、Pfizer、Otsuka、Takeda、Neurawell、Sunovion、Bausch Health、Axsome、Novo Nordisk、Kris、Sanofi、Intra-Cellular、NewBridge Pharmaceuticals、Viatris、Abbvie和Atai Life Sciences的演讲/咨询费用。
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