随着人口老龄化，神经退行性疾病的全球负担，尤其是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的负担日益加重。尽管由于心血管健康状况的改善和教育水平的提高，一些地区的年龄标准化发病率和患病率可能保持稳定或下降，但病例的绝对数量却在急剧上升。目前，全球有超过 5520 万人受到痴呆症的影响，预计到 2030 年这一数字将增至 7800 万，因此迫切需要有效的治疗干预措施。阿尔茨海默病占所有痴呆症病例的 60 - 80%，这凸显了推进疾病修饰疗法以应对这一日益增长的负担的至关重要性。
在近期的研究进展中，Donanemab 作为一种靶向淀粉样蛋白 -β（amyloid-β）斑块的人源化 IgG1 单克隆抗体，成为早期阿尔茨海默病颇具前景的疗法。TRAILBLAZER-ALZ 2 试验表明，Donanemab 能适度减缓早期有症状的阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。然而，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）对 Donanemab 的审批决定截然不同，这凸显了监管理念和重点的关键差异，也引发了关于如何在创新与患者安全之间取得平衡的重要问题。
FDA 在 2024 年 7 月给予 Donanemab 完全批准，理由是其不仅有统计学上显著的结果，还有临床意义上的益处，以及阿尔茨海默病对疾病修饰疗法的迫切需求。相比之下，EMA 在 2025 年 3 月驳回了 Donanemab 的上市申请，他们担心尽管该药物在统计学上有显著效果，但临床益处微乎其微，且安全风险，尤其是淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）仍然很大。这种差异突显了这些监管机构在评估针对未满足医疗需求较高疾病的高风险疗法时的根本差异。
TRAILBLAZER-ALZ 2 试验证明了 Donanemab 在主要和次要终点上的疗效。综合阿尔茨海默病评定量表（integrated Alzheimer's Disease Rating Scale，iADRS）显示，在合并人群（低 / 中度 + 高度 tau 病理）中，绝对获益为 2.92 分（p < 0.001），临床痴呆评定量表 - 总盒数（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）显示绝对获益为 0.70 分（减缓 29%，p < 0.001）。次要指标包括阿尔茨海默病评定量表 - 认知子量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-Cog13）（获益 1.33 分，减缓 20%，p < 0.001）和阿尔茨海默病合作研究 - 日常生活活动量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study–Activities of Daily Living Inventory，ADCS-iADL）（获益 1.70 分，减缓 28%，p < 0.001）。在低 / 中度 tau 亚组中，iADRS 获益增加到 3.25 分（p < 0.001），接受治疗的患者中，47% 在 1 年内 CDR-SB 没有进展（安慰剂组为 29%）。淀粉样斑块减少达到 86.4 Centiloids（p < 0.0001），tau 积累减缓 34%（p < 0.001）。虽然绝对获益在统计学上显著，但仍然有限（iADRS 为 2.9 - 3.3 分；功能保留 4.4 - 7.5 个月）。然而，该试验的人群相对单一，不同种族、民族和社会经济背景的个体以及患有多种合并症的个体代表性不足。这就引发了关于这些研究结果能否推广到更广泛的阿尔茨海默病患者群体的疑问。
尽管有这些发现，EMA 还是对这些改善相对于安全风险的临床相关性表示担忧。ARIA 是一类与淀粉样蛋白靶向疗法相关的不良事件，在试验中接受 Donanemab 治疗的患者中尤为普遍。接受治疗的患者中，24% 出现血管源性水肿或脑沟积液（ARIA-E），而安慰剂组为 2.1%；19.1% 出现脑微出血或含铁血黄素沉着（ARIA-H），而安慰剂组为 13.6%。尽管许多病例无症状或通过调整剂量得以缓解，但仍有严重并发症的报告，包括脑水肿、癫痫发作和 3 例与治疗相关的死亡。
FDA 和 EMA 的不同决定反映了围绕加速审批、替代终点以及高风险疗法监管门槛的更广泛争议。FDA 基于淀粉样斑块减少等替代指标和试验中观察到的适度临床益处，优先考虑让患者快速获得可能具有变革性的疗法。相反，EMA 在授予市场授权之前，更强调长期安全性和有明确意义的治疗益处的证据。
这种差异突显了在全球范围内协调监管框架的挑战，同时要以负责任的方式满足紧迫的医疗需求。虽然加速审批途径可以加快创新治疗方法的获取，但它们也引发了关于替代终点是否足以预测患者在现实世界中的益处的问题。Donanemab 的案例就体现了这种矛盾；尽管它显示出淀粉样斑块清除和认知能力下降减缓的效果，但许多专家质疑这些效果是否能转化为阿尔茨海默病患者日常生活功能和生活质量的切实改善。
Donanemab 的开发和监管评估为推进阿尔茨海默病治疗提供了几个重要经验：
- 稳健的临床终点：未来的试验不仅要关注稳健的临床终点，还要力求获得更大、更具临床意义的效应量，并考虑更长的随访时间，以便更好地捕捉治疗的潜在累积益处。
- 多样化的患者群体：确保试验人群多样化，反映包括患有合并症的老年人在内的现实世界人口特征，有助于提高研究结果的普遍性。
- 安全考量：长期安全数据对于评估像 Donanemab 这样的疾病修饰疗法的风险 - 获益比至关重要，特别是考虑到 ARIA 相关并发症的普遍性。
- 监管协调：监管机构在加速审批标准上的更大一致性，有助于在保持严格的安全性和有效性标准的同时，促进全球更一致地获得创新疗法。然而，实际实施仍将受到卫生系统融资和获取途径差异的影响，当地的报销政策和资源分配将影响患者最终是否能从新疗法中受益。
EMA 对 Donanemab 的决定不应被视为对创新的反对，而应被看作是一种预防性立场，旨在确保在市场授权前有强有力的治疗益处证据。这种方法强调了以患者为中心的监管框架的重要性，该框架优先考虑长期疗效、安全性和实际相关性，而不是基于初步数据的快速获取。对于迫切期待有效治疗的阿尔茨海默病患者群体来说，监管决策必须在促进创新和保障公众健康之间找到微妙的平衡。Donanemab 的案例体现了这一挑战，同时也为未来旨在解决现代医学中最紧迫的未满足需求之一的药物开发工作提供了宝贵的见解。
生物通微信公众号
