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本研究揭示了ETS转录因子GABPA在膀胱癌(BC)中的抑癌新机制。研究人员发现GABPA通过Dicer1-miR-30e轴下调P4HA2表达，减少胶原(Col I/III)沉积和ECM硬化，从而抑制YAP1介导的机械转导信号通路，最终阻碍BC细胞增殖、EMT和转移。该发现为理解BC侵袭性调控提供了新视角，并为靶向ECM的BC治疗策略提供了理论依据。
膀胱癌作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其从非肌层浸润性(NMIBC)向肌层浸润性(MIBC)的转化是临床治疗面临的重大挑战。近年来研究发现，肿瘤微环境(TME)中异常硬化的细胞外基质(ECM)通过机械信号转导促进癌症进展，但具体调控机制尚不明确。尤其值得注意的是，ETS转录因子GABPA虽然已知通过激活端粒酶(TERT)发挥促癌作用，但其在ECM重塑中的角色仍属未知领域。
来自中国的研究团队通过构建GABPA转基因小鼠模型，意外发现该因子能显著降低皮肤胶原(Col I/III)含量。这一现象促使研究者深入探索GABPA在膀胱癌ECM重塑中的作用机制。发表在《Cell Death and Disease》的研究成果揭示，GABPA通过Dicer1-miR-30e信号轴抑制脯氨酰4-羟化酶(P4HA2)表达，进而减少胶原交联和ECM硬化，最终阻断YAP1介导的机械转导通路，抑制膀胱癌的侵袭转移。这一发现不仅阐明了GABPA的抑癌新功能，更为靶向ECM的膀胱癌治疗提供了潜在干预靶点。
研究采用多组学技术方法：通过TCGA数据库分析临床样本中GABPA与P4HA2的关联；构建GABPA转基因小鼠和膀胱癌细胞系模型；运用原子力显微镜(AFM)定量检测ECM硬度；采用免疫荧光和免疫组化分析关键分子表达；通过体内外功能实验验证表型变化。
研究结果部分：
"GABPA-T小鼠中Col I和III含量显著降低"：转基因小鼠模型显示GABPA过表达导致皮肤胶原纤维密度降低，伴随P4HA2表达下调。
"GABPA抑制BC细胞中P4HA2表达和Col形成"：TCGA数据分析显示GABPA与P4HA2呈负相关，实验证实GABPA通过转录调控抑制P4HA2表达，减少胶原沉积。
"P4HA2和GABPA对BC细胞侵袭和增殖的相反作用"：功能实验表明P4HA2促进而GABPA抑制膀胱癌细胞侵袭、增殖和EMT标志物VIM表达。
"GABPA抑制而P4HA2促进体内BC转移"：小鼠模型显示GABPA过表达降低肺转移灶数量，AFM检测证实其ECM硬度降低，而P4HA2过表达产生相反效果。
"GABPA抑制而P4HA2促进YAP1激活"：机械信号通路分析发现P4HA2通过增加ECM硬度促进YAP1核转位，而GABPA通过降低ECM硬度抑制该通路。
"GABPA通过miR-30e调控P4HA2"：机制研究表明GABPA通过激活Dicer1上调miR-30e，后者直接靶向抑制P4HA2 mRNA翻译。
"P4HA2和miR-30e的临床相关性"：TCGA数据分析显示P4HA2高表达与膀胱癌晚期和不良预后相关，而miR-30e呈现相反趋势。
研究结论部分指出，该研究首次阐明GABPA通过Dicer1-miR-30e-P4HA2轴调控ECM重塑的新机制。在膀胱癌中，GABPA表达降低导致P4HA2上调，促进胶原交联和ECM硬化，进而激活YAP1介导的机械转导信号，最终驱动肿瘤侵袭和转移。这一发现不仅解决了关于GABPA在癌症中双重作用的争议，更提出了靶向ECM机械特性的治疗新策略。特别值得注意的是，研究证实临床常用药物阿司匹林可能通过抑制P4HA2发挥抗癌作用，为膀胱癌的联合治疗提供了重要线索。该成果对理解肿瘤微环境机械信号转导的分子机制具有重要理论价值，并为开发基于ECM调控的癌症治疗策略奠定了科学基础。
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