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本研究报道了一种新型双pH响应型伪肽水凝胶剂（V-FfFH2·2Cl），其通过异手性三苯丙氨酸序列（FfF）与Vermellogen（VH2+分子开关的协同作用，实现了从分子到宏观的pH可控自组装。该材料在pH 1–6范围内形成动态水凝胶，其纳米结构随pH演化：酸性条件下形成螺旋纳米纤维，中性附近转变为单壁/多壁纳米管，且管内径随C端去质子化程度增大而扩展。研究通过TEM、X射线单晶衍射等技术揭示了平行β-片层堆叠与氢键相互作用驱动的纳米管形成机制，并证明其作为5-氟尿嘧啶（5-FU）控释平台的生物医学潜力，兼具良好的NIH-3T3细胞相容性。此工作为智能软材料的精准纳米结构调控提供了新范式。
分子设计与酸碱响应特性
伪肽V-FfFH2·2Cl由Vermellogen（VH2+）pH开关与异手性三苯丙氨酸（L-Phe-D-Phe-L-Phe）通过固相肽合成法制备。其结构包含两个可电离基团：VH2+的腙基（pKa2≈9.0）和肽链C端羧基（pKa1≈3.3）。UV-vis滴定与物种分布分析表明，两者pKa无显著相互干扰，为pH依赖的自组装行为奠定基础。
水凝胶的宏观性能与pH调控
在pH 1–6的磷酸盐缓冲液中，V-FfFH2·2Cl于0.9 wt%浓度下形成自支撑水凝胶。流变学测试显示弹性模量（G′）高于粘性模量（G″），且模量与耐应力值随pH变化：pH 3时（对应pKa1）凝胶弹性最高，因V-FfFH22+与V-FfFH+等量共存增强网络交联。pH≥7时材料沉淀，表明腙基去质子化导致组装体瓦解。凝胶具热可逆性，凝胶-溶胶转变温度（30–70°C）随pH升高而增加。
纳米结构的动态演化
透射电镜（TEM）揭示了pH依赖的纳米结构转变：
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pH 1：19.1 nm直径纳米纤维束，呈顺时针螺旋排列（SEM验证）；
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pH 2–3：纳米纤维卷曲为纳米带，逐步闭合为纳米管；
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pH 4–6：单壁纳米管（SWNTs）为主，伴随双壁/三壁纳米管（DW/TWNTs）出现。SWNTs内径随pH升高先增后减（pH 3: 5.5 nm → pH 4–5: 21–22 nm → pH 6: 17 nm），而MWNTs比例随浓度增加。
原位pH调节实验证实，纳米纤维向纳米管的转变可由单纯pH变化触发，体现组装体动态性。
纳米管形成的结构基础
X射线单晶衍射显示，zwitterionic型V-FfF在晶体中采取平行β-片层堆叠，异手性肽链弯曲构成纳米管疏水壁，肽骨架氢键稳定管状结构。模型推测5–6个分子头尾排列可形成≈5–6 nm内径纳米管，与实验数据吻合。ATR-IR证实凝胶中平行β-片层结构（酰胺I带1632–1636 cm−1）在所有pH下均存在，表明疏水作用与氢键是主要驱动力。
手性传递与分子间相互作用
圆二色光谱（CD）在300–450 nm处显示双信号Cotton效应，源于VH2+基团在顺时针手性环境中的激子耦合。此手性从分子传递至纳米纤维螺旋排列，并延续至纳米管形成过程中的螺旋带状中间体。UV-vis监测显示凝胶化时VH2+吸收带红移，表明腙基与相邻β-片层C端羧酸根间形成氢键，驱动纳米纤维向纳米管转变。
药物控释与生物相容性评估
以5-氟尿嘧啶（5-FU）为模型药物，pH 6下水凝胶载药后弹性模量提升5倍。释放实验显示87%药物在24小时内通过Fickian扩散机制缓释，且凝胶始终保持结构完整性。细胞实验表明，V-FfFH2·2Cl在≤0.5 mM时促进NIH-3T3细胞增殖，1 mM时因临界聚集浓度（CAC≈0.75 mM）导致活性轻微下降，但细胞形态正常，证实材料具有良好的生物相容性。
结论与展望
本研究通过理性分子设计实现了双pH响应伪肽水凝胶的纳米结构精准调控，其从纳米纤维到多壁纳米管的动态演变机制为智能材料开发提供新思路。该材料在药物控释、组织工程等领域具应用潜力，未来可探索其在催化、功能表面构建等跨学科领域的应用。
