ABSTRACT
人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的治疗随着各种抗逆转录病毒方案的发展而不断进步。尽管基于依非韦伦（Efavirenz, EFV）的方案曾被广泛使用，当前指南推荐整合酶链转移抑制剂（Integrase Strand Transfer Inhibitor, INSTI）为基础的治疗作为一线方案。然而，INSTI可能导致体重增加和不良的血脂变化，产生了新的未满足的代谢需求。新型药物如艾诺韦林（Ainuovirine, ANV），一种非核苷类逆转录酶抑制剂（Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI），可能提供有效的病毒学抑制（Virological Suppression, VS）并具有更好的耐受性，但其长期真实世界安全性和有效性尚不清楚。这是一项多中心、回顾性观察性队列研究。先前接受富马酸替诺福韦二吡呋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF）/拉米夫定（Lamivudine, 3TC）+EFV方案治疗且已达到病毒学抑制的成人患者，根据医生的判断，要么转换为TDF/3TC+ANV方案（ANV组），要么继续接受TDF/3TC+EFV方案（EFV组）。收集基线人口统计学和临床数据，并对参与者进行为期48周的随访。主要有效性结局是第48周时HIV-1 RNA水平低于定量限（Limit of Quantification, LOQ）的患者比例。次要结局包括CD4+ T细胞计数、CD4+ /CD8+ 比值相对于基线的绝对或百分比变化。关键次要安全性结局包括体重、体重指数（Body Mass Index, BMI）、空腹血脂谱（总胆固醇[Total Cholesterol, TC]、甘油三酯[Triglycerides, TG]、高密度脂蛋白胆固醇[High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C]、低密度脂蛋白胆固醇[Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C]）以及肝肾功能参数相对于基线的绝对变化。共纳入350名完成48周随访的参与者，其中ANV组170例患者，EFV组180例患者。在第48周，ANV组的VS比例为96.5%，EFV组为96.1%（差异：1.00个百分点；95%置信区间[Confidence Interval, CI]：–2.77至2.77），证实了非劣效性。在CD4+ T细胞恢复或CD4+ /CD8+ 比值方面未观察到显著差异。ANV组的体重增加显著少于EFV组（估计治疗差异[Estimated Treatment Difference, ETD]：–0.79 kg；P < 0.001）。BMI变化也观察到相应的趋势，但未达到统计学显著性。与EFV相比，ANV还导致了更有利的血脂变化，包括总胆固醇（ETD：–0.52 mmol/L；P < 0.001）和甘油三酯（ETD：–0.83 mmol/L；P < 0.001）的显著降低。两组的肝肾功能谱保持稳定。从EFV为基础方案转换为ANV为基础方案能有效维持VS，并带来代谢参数的改善，包括更少的体重增加和更有利的血脂谱。作为一种替代转换策略，ANV为基础方案对于具有体重相关或血脂异常相关合并症高风险的HIV感染者（People Living with HIV, PLWH）可能是一个更有益的选择。
INTRODUCTION
抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy, ART）的引入已戏剧性地将HIV-1感染从一种危及生命的疾病转变为一种可管理的慢性病。尽管整合酶链转移抑制剂（INSTIs）因其强效的抗病毒效果和高遗传屏障而被国际指南推荐为优选的一线选择，但基于非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的方案，特别是依非韦伦（EFV），在许多地区仍然被广泛使用。这在低收入和中等收入国家尤其如此，EFV为基础方案在最新的世界卫生组织（World Health Organization, WHO）指南中仍被列为替代选项。此外，越来越多的证据引起了对与第二代INSTIs相关的显著体重增加、血脂异常和其他代谢并发症的担忧，特别是当与替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide）合用时。这些新出现的代谢挑战凸显了对在保持病毒学有效性的同时提供更好安全性和耐受性的替代方案的需求。
艾诺韦林（ANV）是中国新研发的一种NNRTI，在临床开发的各个阶段都显示出有前景的结果。早期临床研究确立了其强效的抗病毒活性和良好的初步安全性。随后的关键临床试验在初治和病毒学抑制的HIV感染者（PLWH）中均证明，ANV达到与EFV相当的病毒学抑制（VS）率，同时展现出更优的安全性和耐受性，不良事件（Adverse Events, AEs）更少，特别是在神经精神症状和血脂紊乱方面。虽然这些对照试验提供了有效性和安全性的关键证据，但上市后的真实世界证据对于评估ANV在严格临床试验范围之外的不同患者群体中的表现至关重要。单中心和多中心设置的研究已在真实世界中验证了ANV为基础方案的有效性、安全性以及在脂代谢方面的独特益处。这一不断积累的证据表明，ANV可能在保持有效VS的同时提供更有利的安全性。
鉴于终身抗逆转录病毒治疗的必要性以及在抑制患者中转换为ANV的证据有限，我们先前进行了一项24周的真实世界研究比较ANV和EFV。我们报告称，转换为ANV为基础方案在维持VS方面非劣于继续EFV为基础方案，并且与更有利的血脂谱相关。基于这些24周的研究结果，这些益处的长期持久性仍有待确定。因此，本项后续的多中心、真实世界、回顾性队列研究旨在评估和比较在病毒学抑制的成人PLWH中，转换为ANV为基础方案与继续EFV为基础方案的48周有效性和安全性。
MATERIALS AND METHODS
Study design
本研究设计为一项多中心、回顾性观察性队列分析，在中国六个指定的HIV治疗中心进行。研究方案获得了武汉市传染病医院独立伦理委员会的批准，伦理项目编号为KY-2023-15。所有参与者在入组前均根据伦理要求自愿提供了书面知情同意。符合条件的受试者是年龄18岁或以上、有VS记录证据的HIV-1感染成人。此外，研究还纳入了HIV-1 RNA水平高于定量限（LOQ）、但经治疗医生判断符合转换到ANV组条件的患者，以及EFV组中无治疗失败证据的患者。参与者选择的详细纳入和排除标准已在先前的研究中概述。
本研究的病毒学抑制的成人HIV-1感染者。关键纳入标准包括：（i）年龄≥18岁；（ii）在基线前至少6个月接受TDF/3TC+EFV方案治疗；以及（iii）有记录的VS（HIV-1 RNA低于LOQ）至少持续6个月。
排除标准包括患有严重代谢紊乱、心血管疾病、显著神经或精神疾病以及活动性机会性感染的参与者。此外，排除妊娠或哺乳期妇女，以及其伴侣不能或不愿使用有效避孕方法的育龄妇女。这些排除反映了在临床实践中引入一种新的抗逆转录病毒药物时所采取的谨慎态度，因为在这些特定人群中的安全性数据仍在建立中。
Participants
先前接受过拉米夫定（3TC）、TDF和EFV治疗的参与者需要达到VS，定义为HIV-1 RNA水平低于LOQ。
ANV group
ANV组的患者最初接受TDF/3TC+EFV方案治疗。随后他们转换为ANV为基础方案，包括每日一次的三药联合疗法，形式为ANV（75 mg × 2片）+ 3TC（300 mg × 1片）+ TDF（300 mg × 1片），或ANV 150 mg/3TC 300 mg/TDF 300 mg的固定剂量复方片。患者继续ANV方案至少48周。从EFV转换为ANV是由于对EFV为基础疗法不耐受或根据医生的判断。
EFV group
EFV组的参与者来自中国国家免费抗病毒治疗项目数据库。这些个体一直接受EFV为基础方案，包括每日一次的EFV（600 mg × 1片）+ 3TC（300 mg × 1片）+ TDF（300 mg × 1片）三药联合疗法。他们从基线开始继续该EFV为基础方案至少48周。
Study procedures and follow-up
参与者根据各参与中心的护理标准进行管理和随访。基线访视（第0周）后，临床和实验室评估按常规实践安排，通常在第12、24、36和48周进行。在每次随访时，从电子病历中收集以下数据：
i. 临床数据：基线人口统计学和合并症。合并症定义为医生诊断的慢性病，包括糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾脏病或恶性肿瘤。
ii. 实验室数据：空腹血脂谱（TC, TG, HDL-C, LDL-C）、肝肾功能测试（丙氨酸氨基转移酶[Alanine Aminotransferase, ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[Aspartate Aminotransferase, AST]、肌酐[Creatinine]）、CD4+ 和CD8+ T细胞计数、以及HIV-1 RNA病毒载量。
HIV-1 RNA水平使用各中心临床实验室的实时聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction, PCR）检测法测量。空腹血脂谱和T细胞计数使用所有中心标准化的方案（Cobas C702化学分析仪，罗氏诊断）进行分析以确保一致性。48周时间点被预定为本分析的主要终点。
Outcomes
研究的主要有效性结局是第48周时达到VS（定义为HIV-1 RNA水平低于LOQ）的患者比例。次要结局与研究设计中预先设定的一致，包括：（i）免疫学变化：具体而言，从基线到第48周CD4+ T细胞计数和CD4+ /CD8+ 比值的绝对和百分比变化。（ii）安全性结局：包括从基线到第48周体重、BMI、空腹血脂谱（TC, TG, HDL-C, LDL-C）以及肝肾功能参数的绝对变化。
Statistical analysis
所有符合纳入标准并完成基线和长达48周随访评估的患者均被纳入分析。连续变量以均值（标准差[Standard Deviation, SD]）或中位数（四分位距[Interquartile Range, IQR]）表示。组间比较使用Student t检验或Mann-Whitney U检验（视情况而定）。分类变量以频数（n, %）表示，并使用Fisher精确检验或Pearson卡方检验进行比较（取决于数据分布）。病毒学结局的差异估计和95% CI使用Cochran-Mantel-Haenszel加权Miettinen和Nurminen法计算。由于本回顾性研究中未预先指定分层因素，因此分析在没有分层的情况下进行。对于非劣效性分析，计算了VS率差异的双侧95%置信区间。如果95% CI的下限高于预设界值（–10个百分点），则判定为非劣效。为了尽量减少潜在的混杂，在有效性代谢结局的协方差分析（Analysis of Covariance, ANCOVA）模型中纳入了基线年龄、CD4+ T细胞计数和HIV-1 RNA状态作为协变量。所有统计检验均为双侧，P值<0.05被认为具有统计学显著性。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics for Windows, version 27.0进行。
RESULTS
Patient characteristics
共纳入350名参与者，其中180人继续EFV治疗，170人从EFV转换为ANV。图1显示了参与者处置流程。从EFV为基础方案转换为ANV为基础方案的具体原因在各中心未一致记录。转换是由于对EFV为基础疗法不耐受或根据医生的判断。尽管ANV组的参与者在统计学上比EFV组更年轻，但差异在临床上很小，两组中年龄≥50岁的患者均少于5%。每组中的大多数患者（ANV组：97.1%；EFV组：96.7%）为男性。HIV RNA水平低于LOQ的比例在ANV组为100%，在EFV组为96.1%（P < 0.01）。平均CD4+ T细胞计数在ANV组为611 cells/μL，在EFV组为584 cells/μL。CD4 >500 cells/μL的参与者比例在ANV组为78.4%，在EFV组为62.6%（P < 0.01）。详情见表1。
Effectiveness outcomes
超过95%的参与者在两组中均通过48周维持了VS。结果如图2A所示。至第48周，低于LOQ的比例在ANV组为96.5%（164/170），在EFV组为96.1%（173/180），差异为1.00个百分点（95% CI：–2.77至2.77），满足预设的非劣效标准。截至第48周，没有参与者符合基因型耐药测试的标准（确认的HIV-1 RNA水平超过500拷贝/mL）。ANV组和EFV组之间在从基线到第48周的CD4+ T细胞计数和CD4+ /CD8+ 比值变化方面无显著差异（图2B，P = 0.28和0.97）。这些发现表明，到第48周时，转换为ANV为基础方案的有效性与继续EFV为基础方案相当。
Changes from baseline in metabolism to week 48
使用协方差分析，图3说明了48周治疗期间相对于基线的代谢变化。体重的平均变化在ANV组为+0.04 kg，显著低于EFV组的+0.83 kg增加（估计治疗差异[ETD]：−0.79 kg；95% CI：−1.12至−0.46 kg；P < 0.01）。类似地，BMI的变化在ANV组为+0.02 kg/m²，而在EFV组为+0.28 kg/m²（ETD：−0.26 kg/m²；95% CI：−0.38至−0.15 kg/m²；P = 0.19）。
关于血脂谱，至第48周，LDL-C在ANV组降低了–0.26 mmol/L，在EFV组降低了–0.11 mmol/L，ETD为–0.15 mmol/L（95% CI：–0.39至0.09；P = 0.37）。TC在ANV组降低了–0.33 mmol/L，但在EFV组增加了0.19 mmol/L，产生ETD为–0.52 mmol/L（95% CI：–0.71至–0.33；P < 0.01）。TG在ANV组（–0.88 mmol/L）比在EFV组（–0.05 mmol/L）降低更显著，ETD为–0.83 mmol/L（95% CI：–1.21至–0.45；P < 0.01）。HDL-C在两组均增加，但EFV组（0.19 mmol/L）的上升大于ANV组（0.06 mmol/L），ETD为–0.13 mmol/L（95% CI：–0.20至–0.06；P < 0.01）。
Changes from baseline in biochemical indexes to week 48
图4说明了从基线到48周治疗期间的肝功能和肾功能变化。结果显示，在随访期间肝肾功能参数保持稳定，组间未观察到临床相关差异。此外，我们分析了数据并总结了两组治疗组ALT/AST升高超过正常值上限（Upper Limit of Normal, ULN）1.25倍、1.5倍和2.5倍的发生率。这些结果在表S4中提供。两组中临床显著的肝酶升高发生率均较低，组间无统计学显著差异。
DISCUSSION
在我们先前的24周真实世界队列研究中，我们证明了从EFV转换为ANV在维持高水平的VS和改善代谢结局方面优于继续EFV。在当前48周的分析中，这些益处在更长的随访期内得以持续，ANV组的VS率为96.5%，EFV组为96.1%，证实了非劣效性。重要的是，两组均观察到高治疗依从性，这可能部分解释了持续的高VS率以及没有病毒学反弹或耐药的情况。VS在48周内的持久性强调了ANV的有效性不仅与EFV相当，而且在良好依从性的背景下随时间保持稳定。
我们的发现与其他真实世界研究和随机对照试验的证据一致。例如，对接受ANV的初治患者的真实世界分析报告了在24周时与EFV相似的VS率和有利的血脂变化。3期随机对照试验进一步证明，在初治患者中，ANV在48周时非劣于EFV，具有相当的VS和更少的不良事件。此外，ANV与INSTI为基础方案的头对头比较表明了非劣效的病毒学效力。总之，这些发现提供了跨不同研究设计的一致证据，表明ANV可以在真实世界依从性条件下维持长期VS。
当将ANV与其他抗逆转录病毒药物（尤其是新一代NNRTIs）比较时，我们的结果突出了ANV具有竞争力的病毒学效力和代谢特征。基于利匹韦林（Rilpivirine, RPV）和多拉韦林（Doravirine, DOR）的方案已被证明在初治人群中达到与EFV非劣效的VS，并在转换研究中维持VS，且耐受性改善。INSTIs，如多替拉韦（Dolutegravir）和比克替拉韦（Bictegravir），也显示出强效的抗病毒活性和高耐药屏障，但越来越多地与体重增加和代谢紊乱相关。相比之下，我们的研究表明，ANV在维持VS的同时，与EFV相比限制了体重增加并改善了血脂谱。这种持久的抗病毒效力、有利的依从性和代谢优势的独特结合，使ANV成为病毒学抑制患者长期HIV管理中NNRTIs中有前景的替代选择。
在免疫学方面，两个治疗组在48周内均显示出相当的CD4+ T细胞计数和CD4+ /CD8+ 比值的改善。尽管ANV组在基线时显示出数值上更高的中位CD4+ T细胞计数，但组间在免疫恢复方面无统计学显著差异。这支持了转换为ANV在短期到中期内不会损害免疫学益处的观点。
近年来，代谢考量在ART管理中受到越来越多的关注。体重增加和相关的心血管代谢紊乱是接受新型抗逆转录病毒药物的PLWH中新出现的并发症。尽管组间体重的平均差异（约0.8 kg）可能看起来不大，但在长期心血管健康的背景下，这种变化具有临床意义。PLWH中的流行病学数据表明，即使是微小、持续的体重增加减少，也与降低血脂异常、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化性心血管疾病的风险相关。因此，ANV有利的体重特征可能有助于在延长治疗期间产生累积的心脏保护效应。有趣的是，我们观察到继续EFV治疗至48周的患者出现了适度的体重增加。这一发现有些出乎意料，因为传统上认为EFV是体重中性或甚至与新型抗逆转录病毒药物相比体重增加较少。有几个因素可能促成这一观察结果。首先，长期VS期间整体健康状况和免疫恢复的改善可能导致独立于药物效应的体重逐渐增加。其次，生活方式和饮食改变，以及队列的自然老龄化过程，可能促成了这种适度的体重增加。第三，最近的报告表明，即使是非INSTI方案随时间推移也可能并非完全代谢中性，特别是在患者异质性大于随机试验的真实世界环境中。此外，我们发现的ANV相比EFV体重增加最小，与其有利的代谢特征一致。这一特征在最近的SPRINT试验中得到进一步强调，在该试验中，ANV为基础方案与基于艾维雷韦（Elvitegravir）的INSTI方案相比显示出显著更少的体重增加。虽然比较药物不同，但来自我们研究和SPRINT试验的集体证据有力地表明ANV是一种具有低体重增加潜力的抗逆转录病毒药物 ， 无 论 是 与
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