综述：是时候重新评估联合抗真菌疗法在侵袭性曲霉病和其他侵袭性真菌病中的疗效了

侵袭性曲霉病死亡率高且抗真菌药物耐药性加剧，曲唑酮联合抗真菌新药安达卢芬的临床试验虽未达统计学显著标准，但实验室和临床证据支持其联合应用的有效性。需优化组合疗法以应对耐药挑战，降低死亡率。

托马斯·S·哈里森（Thomas S Harrison）| 托马斯·J·沃尔什（Thomas J Walsh）

伦敦圣乔治城市大学健康与医学科学学院，感染与免疫研究所及欧洲医学真菌学卓越中心

摘要

侵袭性曲霉病的死亡率仍然高得令人难以接受，而目前推荐的三唑类药物治疗方案因患者对这些一线药物的耐药性不断增加而面临挑战。一项关于伏立康唑联合阿尼达拉芬与单独使用伏立康唑的随机对照试验表明，联合治疗是安全的，并且能够显著降低全因死亡率，但未能达到传统的统计学显著性标准。在本文中，我们反对对试验结果进行二元、负面的解读，认为现有的实验室和临床证据均支持将三唑类药物与棘白菌素类药物联合使用，以治疗确诊或疑似患有侵袭性曲霉病的免疫功能低下患者。需要进一步努力优化和评估其他抗曲霉病及其他危及生命的侵袭性真菌疾病的联合治疗方案，以减缓抗真菌药物的耐药性，最大化新旧药物的作用，并降低死亡率。

引言

侵袭性曲霉病是免疫功能低下患者发病和死亡的重要原因。¹目前常用的抗真菌药物包括三唑类药物（如伊沙康唑、泊沙康唑和伏立康唑）、棘白菌素类药物以及脂质体两性霉素B。²根据一项比较伏立康唑与脱氧胆酸两性霉素的随机试验，³以及随后比较泊沙康唑和伊沙康唑与伏立康唑的试验，^{4, 5}指南仍推荐三唑类药物作为首选治疗方案。²尽管如此，曲霉病的死亡率仍然很高，在12周时为20-40%，¹其中大多数死亡发生在感染后的6周内。^{6, 7}

此外，抗真菌药物的耐药性对曲霉病的治疗构成了日益严重的威胁。农业中广泛使用三唑类药物导致曲霉菌菌株的耐药性不断增加，⁸且耐药菌株患者的预后更差。⁹此外，在长期治疗过程中，患者也可能出现继发性耐药性。¹⁰

如何改善侵袭性曲霉病患者的预后并减缓抗真菌药物耐药性

需要采取多种措施来改善侵袭性曲霉病患者的预后并减轻抗真菌药物耐药性的影响。这些措施包括在农业中更精准地使用抗真菌药物，以减少耐药病原体的传播（理想情况下使用人类医学中未使用的药物类别），并开发针对宿主的疗法。同时，还需要研发针对三唑类药物耐药性病原体具有更强疗效的新抗真菌药物。

三唑类药物与棘白菌素类药物联合治疗侵袭性曲霉病

遗憾的是，尽管侵袭性曲霉病带来的负担和死亡率很高，且控制这些感染需要花费大量时间和精力，但关于联合治疗的临床研究却很少。

大量的体外和动物模型研究表明，三唑类药物与棘白菌素类药物联合使用具有显著的治疗效果，这两种药物可以同时抑制细胞壁和细胞膜的生物合成。^{24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33}

其他侵袭性曲霉病的联合治疗方案

只有少数可能的抗真菌药物组合可能具有显著的治疗效果，有些组合甚至可能产生拮抗作用³⁶，因此在临床上并不适用或不是最佳选择。然而，对于特定的感染情况和治疗环境而言，只需要一种或少数几种优化后的组合即可。随着可用药物种类的增加，潜在的药物组合数量也会迅速增加，从而增加了找到最佳组合的可能性。

联合治疗的障碍与未来发展方向

2015年Marr及其同事报告的伏立康唑与阿尼达拉芬联合治疗的临床试验⁷显示，药物成本和诊断难度是限制联合治疗应用的因素。不过，随着仿制棘白菌素类药物、伏立康唑和泊沙康唑的上市，药物成本已大幅下降。在英国，仿制脂质体两性霉素制剂的价格也有所降低。⁴⁹不过，考虑到脂质体制造的复杂性，实际应用中仍存在一些挑战。

利益冲突声明

TJW从Basilea、F2G、Omeros、Partner Therapeutics、Scynexis和T2 Biosystems获得了实验和临床抗菌药理学、治疗学及诊断领域的资助和合同；同时曾担任Abbott Laboratories、Cape Cod Associates、F2G、Omeros、Partner Therapeutics、Scynexis、Statera和T2 Biosystems的顾问。TSH从Gilead Sciences获得了演讲费用和机构资助；还曾为F2G提供咨询，并参与数据安全相关的工作。

致谢

TJW的部分研究工作得到了Henry Schueler Foundation真菌病研究奖学金以及Save Our Kids Foundation的支持。TSH的部分研究工作得到了英国医学研究委员会（MR/Y002164/1）的资助。我们感谢Ian R White（伦敦大学学院MRC临床试验部门）就未来试验设计提供的宝贵建议。同时感谢Sarah Jawad（圣乔治大学医院国家卫生服务基金会）的帮助。