70%的晚期乳腺癌患者会发生骨转移，由于病理性的骨溶解和肿瘤进展而导致严重的死亡率[1]，[2]。其根本病理机制是由RANKL介导的恶性循环驱动的，其中肿瘤细胞刺激成骨细胞过度表达RANKL，促进破骨细胞生成和骨吸收[3]，[4]。随后释放的骨驻留生长因子（如胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和转化生长因子-β（TGF-β）进一步增强了肿瘤增殖，使骨降解和转移扩散的破坏性循环持续进行[5]。在当前的临床实践中，推荐使用骨修饰剂（如静脉注射双膦酸盐[例如]帕米膦酸和唑来膦酸）和RANKL靶向单克隆抗体地诺单抗作为一线治疗，以预防乳腺癌和骨转移患者的骨骼相关事件[6]，[7]。随机二期试验表明，地诺单抗在延缓或预防骨骼相关事件以及改善疼痛结果方面至少不逊于唑来膦酸，在某些终点上甚至更优[8]。然而，这些抗吸收剂主要提供对破骨细胞介导的骨吸收的姑息性控制，无法重建受损的骨骼或完全中断肿瘤-骨骼恶性循环，其长期应用受到低钙血症和下颌骨坏死等不良反应的限制[9]，[10]。目前的疗法（包括化疗和放疗）主要管理症状，但无法打破这一循环。这些治疗方法受到无法同时针对肿瘤增殖和骨溶解的限制[11]，由于非特异性药物分布导致的全身毒性[12]，以及缺乏骨再生能力[13]。
帕米膦酸（APD）是一种含氮的双膦酸盐，广泛用于治疗转移性癌症中的骨溶解病变。它通过抑制法尼基焦磷酸合成酶来发挥抗吸收作用，从而抑制破骨细胞的功能和存活[14]。APD有效抑制了各种癌症（如乳腺癌和前列腺癌）患者的骨吸收[15]，主要是通过调节RANKL/OPG轴和诱导破骨细胞凋亡[16]。除了其强大的抗破骨细胞活性外，新兴证据表明APD还可能具有直接的抗肿瘤作用，包括诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞粘附和侵袭以及调节炎症或血管生成途径[17]。尽管APD在转移性病变中的抗肿瘤疗效尚未完全明确，但这些多效作用突显了其在减少骨丢失和抑制转移性骨微环境中的肿瘤进展方面的潜力。
然而，游离APD的治疗潜力受到快速全身清除和低肿瘤靶向效率的限制[18]，[19]。此外，APD的全身给药会导致剂量限制性的不良反应[20]，包括低钙血症[21]、下颌骨坏死[22]和胃肠道毒性[23]。这些挑战凸显了需要局部递送系统来提高APD的肿瘤特异性，同时最小化全身暴露。基于水凝胶的靶向递送平台在改善骨转移部位的药物积累和减少脱靶效应方面显示出潜力[24]。尽管基于水凝胶的递送平台在改善骨转移部位的药物积累和减少脱靶效应方面显示出潜力[25]，但诸如生物相容性不佳、制造可扩展性和免疫原性等问题仍阻碍其临床转化[26]，[27]。
在这里，我们通过将APD共价结合到碳酸钙（CaCO3）/透明质酸（HA）基质中，开发了一种新型多功能水凝胶（CHA），旨在打破肿瘤-骨骼恶性循环并促进仿生骨再生（图1）。局部注射后，CHA水凝胶通过CaCO3-APD协同作用在肿瘤细胞中诱导膜钙化，形成一层致密的矿化层，物理上阻碍营养交换并抑制肿瘤进展。同时，CHA中APD的持续释放通过破坏OPG/RANKL信号轴来抑制破骨细胞活性，从而减少骨吸收并稳定骨骼完整性。此外，随着水凝胶的降解，其无定形的APD/Ca2+复合物会动态重结晶为类羟基磷灰石结构，模仿自然骨矿化模式以促进骨再生。体外和体内研究表明，CHA显著抑制了肿瘤生长，减少了骨溶解，并在4 T1乳腺癌骨转移模型中促进了骨再生。此外，CHA表现出优异的生物相容性和最小的全身毒性。这种多功能水凝胶有效解决了肿瘤引起的骨溶解和骨修复受损的双重挑战，有望改善晚期乳腺癌患者的临床结果。
