综述：不仅仅是神经元：在物质使用障碍中，胶质细胞机制驱动对戒断和复发的性别特异性脆弱性

物质使用障碍（SUD）的性别差异主要由胶质细胞在戒断期的区域特异性反应介导，包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的结构功能差异，影响症状严重性和复吸风险。未来需针对胶质细胞机制开发性别特异性疗法。

Nicole Horan | Tori Keefauver | Marianne L. Seney

美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院精神病学系

摘要

性别差异是物质使用障碍（SUDs）神经生物学的基本决定因素，它们影响着戒断的严重程度、复发风险和治疗反应。尽管如此，以往的研究主要集中在男性身上，忽视了性别差异。越来越多的证据表明，胶质细胞在这些性别差异中起中介作用，尤其是在戒断过程中。在这篇综述中，我们首先描述了基线时的性别差异以及稳态状态下已知的胶质细胞性别差异。随后，我们探讨了临床和临床前研究中发现的各种胶质细胞变化。我们阐述了胶质细胞性别差异在涉及奖赏机制的脑区中的特异性表现。最后，我们探讨了戒断期间胶质细胞性别差异如何可能导致复发易感性的性别差异。我们的综合研究表明，胶质细胞是物质使用障碍戒断过程中性别差异的关键中介因素。未来针对胶质细胞病理的研究可能会发现针对不同性别的具体机制，从而改善治疗效果并促进男性和女性的长期缓解。

引言

物质使用障碍（SUD）是一个总称，用于描述个体无法控制合法或非法物质使用的情况，并会经历依赖、耐受性增加和成瘾等阶段（Van Etten & Anthony, 1999）。最常见的物质使用障碍包括酒精使用障碍（AUD）、大麻使用障碍（CUD）和阿片类药物使用障碍（OUD）。每种障碍都有其特定的机制和受体药理学特征，但都具有药物使用开始、逐渐加重、戒断和复发的核心临床特征。

临床和临床前研究均表明，SUD在疾病发展、复发易感性、症状体验和治疗反应方面存在显著的性别差异（Fonseca et al., 2021, Towers et al., 2023, Van Etten et al., 1999）。流行病学数据显示，男性开始使用药物并被诊断为SUD的可能性是女性的两到三倍。相比之下，女性在疾病进展过程中更快，戒断症状更严重，且复发率更高。此外，女性还面临育儿责任、社会污名以及共病精神疾病的较高发生率等系统性障碍，这些因素使得长期缓解更加困难（Barbosa-Leiker et al., 2021, Concato et al., 2024, Cooper and Craft, 2018, Peltier et al., 2019, Quality, 2020）。尽管有这些关于SUD性别差异的流行病学证据，但成瘾研究主要集中在男性群体，导致对性别特异性风险因素和病因的理解有限。

关于SUD病理学的假设主要集中在神经元上，认为特定类型的神经元和受体在成瘾行为中起作用。然而，在过去的20年中，胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）也被认为是行为神经生物学调节的重要参与者，包括对药物使用的调节和中介作用（Rahman et al., 2022）。虽然最近的研究开始强调胶质细胞在塑造奖赏相关行为和物质使用行为中的关键作用，但胶质细胞结构和功能的性别差异及其与药物使用的关系仍需进一步探索（Bachtell et al., 2017, Linker et al., 2019）。此外，临床和临床前SUD研究中最明显的性别差异出现在戒断期间，但大多数关于戒断的研究都是针对男性的。戒断期间的性别差异包括可能由胶质细胞介导的症状，如免疫反应和自主神经系统（ANS）功能的差异。因此，胶质细胞结构和功能的差异为解释物质使用戒断中的性别差异提供了独特的机制。 本文旨在通过综合相关文献来填补这一研究空白，认为胶质细胞是性别差异的关键中介因素。我们首先概述中枢神经系统（CNS）和稳态状态下胶质细胞的生物学性别差异机制，然后讨论物质使用戒断期间的胶质细胞性别差异。

节选内容

从神经生物学的角度探讨性别差异

神经生物学中的性别差异源于生殖腺性别和染色体性别的复杂双向相互作用。生殖腺性别（指卵巢、睾丸的存在或其组合）通过影响性激素的产生来产生性别差异。染色体性别（指X染色体和Y染色体的存在）通过影响X连锁和Y连锁基因的表达以及与位于其他染色体上的基因的表观遗传相互作用来产生性别差异。

躯体性戒断与情感性戒断

戒断过程中胶质细胞的全局反应差异

尽管以往的SUD研究主要关注神经元在成瘾行为中的作用，但越来越多的研究开始将焦点转向胶质细胞。胶质细胞能够微调神经元并控制细胞环境，这可能解释了复杂的渴求感和戒断反应中的性别差异。值得注意的是，一项关于ibudilast的临床试验发现，这种胶质细胞调节剂可以减少小胶质细胞产生的IL-6和TNF-α，并降低星形胶质细胞的反应性，从而改善主观评分。

不同脑区对戒断的反应差异

杏仁核、前额叶皮层（PFC）、前扣带回皮层（ACC）、海马体和伏隔核（NAc）是奖赏系统的核心节点。在临床和临床前研究中，这些脑区在戒断期间表现出独特的结构和功能变化。某些变化在男性和女性之间存在差异，这表明在一般SUD（Fang et al., 2022）、AUD（Flook et al., 2021, Sawyer et al., 2017）和OUD（）中存在性别特异性的戒断诱导的电路变化。

结论——为治疗和预防复发提供依据

本文综述了所有关于胶质细胞在物质使用戒断中性别差异决定作用的现有证据。临床和临床前数据均支持这样一个观点：星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞中的性别差异可能是戒断期间症状差异的关键驱动因素。证据表明，这些性别差异的具体机制取决于所研究的药物和脑区。

作者贡献声明

Nicole Horan：负责撰写和编辑全文及初稿。Tori Keefauver：负责撰写和编辑全文及初稿。Marianne L. Seney：负责撰写和编辑。

资助

本研究得到了美国国家药物滥用研究所（NIDA；R01 DA061227；R01 DA062441）和美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（NIAAA；R21 AA031074）的支持。

利益冲突声明

作者声明以下可能的利益冲突：Marianne L. Seney表示获得了美国国家药物滥用研究所的财务支持；如果还有其他作者，他们也声明没有已知的可能影响研究结果的财务利益或个人关系。