应用多状态模型量化结核病谱系进展与回归模式：基于ICE-TB框架的纵向队列研究

为解决当前缺乏基于个体水平数据的结核病自然史定量研究，以填补ICE-TB框架下各状态间转换概率的数据空白，研究人员开展了一项前瞻性队列研究。研究应用多状态建模方法，量化了从结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）非感染状态到感染性疾病的动态变化。结果显示，在非感染性疾病状态下，个体更倾向于回归（12个月内概率达85%），而非进展。这项研究为理解结核病的异质性病程和开发早期干预措施提供了实证依据。

结核病，一个古老的威胁，至今仍然是全球公共卫生的重大挑战。根据世界卫生组织（WHO）的数据，2023年全球仍有超过1090万新发病例和130万人死于结核病。长期以来，人们习惯于将结核病简化为两个泾渭分明的状态：“潜伏”感染和“活动性”疾病。然而，这种二分法显然不足以描述复杂的现实。越来越多的证据表明，结核病是一个连续的疾病谱，个体在暴露于结核分枝杆菌后，其病程可能蜿蜒曲折，时而前进，时而后退，就像一条起伏不定的波浪线。为了更精确地描述这一过程，国际早期结核病共识（International Consensus for Early TB， ICE-TB）框架应运而生，它将结核病状态细分为一个非疾病状态（感染）和四个疾病状态（无症状非传染性、无症状传染性、有症状非传染性、有症状传染性）。然而，一个关键问题随之而来：在这个谱系中，个体从一个状态“流动”到另一个状态的概率究竟是多少？由于缺乏现代的、精细的纵向数据，我们对这些动态过程知之甚少，大多数估计仍基于化疗前时代的研究数据。为了解决这一知识鸿沟，一个由多国科学家组成的研究团队开展了一项雄心勃勃的研究。

为了探究ICE-TB框架下各状态间的动态转换，研究人员利用了“ERASE-TB”项目的数据。这是一项前瞻性、观察性队列研究，旨在评估新型诊断测试以更早地发现结核病。研究在津巴布韦、坦桑尼亚和莫桑比克的三个地点开展，共招募了2109名具有高度传染性的、经微生物学确诊的肺结核患者的家庭接触者（年龄≥10岁）。参与者被随访18至24个月，每6个月进行一次全面评估。研究应用了高保真参考标准和操作性参考标准对参与者进行ICE-TB状态分类。状态的定义基于三个维度：症状学（由WHO四症状筛查^[W4SS]或咳嗽定义）、病理学（由胸部X光片判定，包括临床医生读片和专家审查）和传染性（由终点审查委员会^[ERC]判定为“可能”或“确诊”结核病，或基于Xpert MTB/RIF Ultra^{[Xpert Ultra]}检测结果）。在此基础上，研究团队建立了一个简化的四状态连续时间马尔可夫多状态模型，用于估计12个月内的状态占据概率和转换概率。模型考虑了家庭层面的聚类效应，通过重复抽样（每次从每个家庭随机选择一人，重复1000次）并结合结果来获得更稳健的估计。这项研究获得了欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系的资助。

研究结果

1. 队列特征与基线状态

最终分析纳入了1789名基线时未被诊断为结核病、至少有两个研究时间点且胸部X光片经过外部审查的家庭接触者。在基线时，大多数人（1000人，占55.9%）被归类为结核分枝杆菌非感染（M tuberculosis non-infection）状态；674人（37.7%）为结核分枝杆菌感染（M tuberculosis infection）状态；115人（6.5%）处于非感染性疾病（non-infectious disease）状态（其中90人无症状，25人有症状）。

2. 疾病维度定义的重叠与差异

通过欧拉图分析不同定义之间的重叠情况发现，影像病理学的定义差异最大。在至少一种模式判定为阳性的胸部X光片中，专家审查仅识别出46%为可能结核病，且有31%的病例仅被专家审查判定为可能结核病。这突显了不同判读者和判读方法（临床医生、专家、计算机辅助检测软件^[CAD4TB]）之间在影像解读上存在显著差异。

3. 状态间的纵向动态变化

研究揭示了参与者状态随时间的动态变化模式（图2）：

• •
  对于基线时处于非疾病状态（非感染或感染）的个体，绝大多数在研究期间保持稳定。例如，84.2%的基线非感染者在末次访视时仍处于非感染状态。
• •
  相比之下，基线时处于非感染性疾病状态的个体则表现出高度的动态性。在90名初始非感染性疾病患者中，高达82.2%的人（74人）随时间推移回归到非疾病状态（感染或非感染），而仅有11.1%（10人）进展为感染性疾病。
• •
  在整个研究期间，共有34名参与者达到了感染性疾病状态（其中23人无症状，11人有症状）。

4. 多状态模型估计的转换概率

基于多状态模型的模拟结果（图3）显示：

• •
  从结核分枝杆菌非感染状态进展到感染状态的概率，在12个月内约为13%。
• •
  从结核分枝杆菌感染状态，12个月内回归到非感染状态的概率为13%，维持在感染状态的概率为83%，进展到非感染性疾病的概率为3%。
• •
  对于初始处于非感染性疾病状态的个体，12个月内回归到非感染状态或感染状态的概率分别为34%和51%，总和高达85%。而进展到感染性疾病的概率为13%，仅有3%的概率维持在非感染性疾病状态。
• •
  敏感性分析显示，忽略家庭聚类效应时结果相似，但使用操作性参考标准时，12个月内占据感染性疾病状态的概率几乎减半。

5. 潜在生物标志物的趋势

研究人员还观察了进展者与非进展者在临床指标上的差异。那些从非感染性疾病进展到感染性疾病的个体，其身体质量指数（BMI）中位数（18.3）低于未进展者（21.7）。同时，进展者的CAD4TB评分中位数（52.0）也远高于未进展者（4.2），提示更高的影像学异常评分可能与疾病进展风险相关。

结论与讨论

本研究首次将ICE-TB框架应用于一个大规模的当代纵向队列，并使用多状态建模方法量化了结核病谱系中各状态间的转换概率。研究的关键结论是：虽然处于非感染和感染状态的个体在随访期间大多保持静态，但非感染性疾病状态则具有高度的动态性和波动性，绝大多数个体会随时间发生回归，而非进展。

这一发现具有多方面的重大意义。首先，它有力地支持了从线性的结核病进展观向更复杂的、异质性的疾病轨迹观的转变，强调了早期结核病状态的“起伏”特性。其次，研究结果对结核病的诊断和治疗发展具有重要启示。非感染性疾病状态的高回归率表明，许多处于疾病谱系早期的个体可能在不进行治疗的情况下自愈。这提示我们需要更精准的生物标志物来区分那些真正会进展为传染性疾病的“高危”个体，从而优化预防性治疗的策略，避免不必要的治疗及其带来的副作用和成本。

研究同时强调了参考标准选择对状态分类和动态估计的深刻影响。无论是症状学定义（任何症状 vs. W4SS vs. 咳嗽）、影像病理学定义（临床医生读片 vs. 专家审查 vs. CAD4TB），还是传染性定义（终点审查委员会 vs. Xpert Ultra），都会导致对同一人群的不同状态划分，进而影响对进展和回归率的估算。这要求未来的研究设计必须明确并标准化所使用的参考标准，以利于研究结果的比较和整合。

本研究的优势在于其对一个大型家庭接触者队列进行了长达两年的全面评估，并系统比较了不同参考标准的影响。其核心贡献在于，首次基于个体水平数据，对结核分枝杆菌感染和非感染性疾病这些“微生物学确诊前”的早期状态之间的转换提供了实证估计。

当然，研究也存在一些局限性。例如，由于随访间隔为6个月，可能存在区间删失；IGRA检测并非在所有访视都进行，缺失数据采用了末次观测值结转法，这可能低估或误判感染与非感染状态之间的转换时间；最终进展为感染性疾病的参与者数量较少，限制了向该状态转换概率估计的精确度；模型假设转换强度在随访期间恒定，这可能不符合暴露后风险随时间递减的生物学现实。

总而言之，这项发表在《The Lancet Global Health》上的研究，利用高分辨率数据和创新的多状态模型，为我们描绘了一幅结核病自然史的动态图谱。它不仅验证了ICE-TB框架在描述疾病谱系动态变化方面的实用性，更重要的是揭示了早期结核病状态的“可逆性”，为未来开发更精准的早期干预措施（如生物标志物、疫苗）奠定了重要的概念和数据基础。未来，需要更大规模、更高分辨率的队列研究来进一步探索影响疾病进展或回归的预测因素，并推动多状态模型在整合多个结核病纵向队列数据中的应用，以更深入地理解这一古老疾病的新面貌。