急性肾损伤（AKI）是一种临床综合征，其特征是肾功能突然下降，表现为血清肌酐迅速升高、尿量减少，常导致严重的代谢紊乱和高死亡率[1]。流行病学研究表明，住院患者中AKI的发病率约为3%至18%，重症患者的发病率更高[2]。少数（<5%）AKI患者需要肾替代疗法（RRT），并且有相当大的风险进展为慢性肾病（CKD）[2]。因此，阐明其病理机制并研究靶向疗法具有重要的临床和公共卫生意义[3]。
在医院获得性AKI病例中，内在肾性原因是最常见的，缺血-再灌注损伤（IRI）和药物引起的肾毒性（如顺铂）是两种典型的致病机制[4]。IRI的关键病理过程包括缺血阶段的严重缺氧和能量耗竭，随后在再灌注时产生大量活性氧（ROS），进而导致肾小管上皮细胞（尤其是近端小管）的线粒体损伤、细胞凋亡/坏死和炎症反应[5]。除了ROS外，氧化应激还会产生诸如4-羟基-2-壬烯醛（4-HNE）等副产物，这是一种主要的脂质过氧化产物[6]。研究表明，4-HNE在缺血-再灌注诱导的AKI模型中显著升高，支持其作为氧化损伤生物标志物的作用[7]。化疗药物如顺铂在近端小管上皮细胞中积累，引发氧化应激、线粒体功能障碍和炎症途径激活，导致细胞损伤和死亡[8]。由于近端小管具有高代谢率和重吸收功能，它们严重依赖线粒体氧化磷酸化产生的ATP[9]。因此，在缺血或氧化应激条件下，它们极易受到线粒体结构和功能损伤，成为AKI发病机制和修复失败的关键靶点[9]。
先前的研究表明，在各种AKI动物模型中，线粒体能量代谢受损，ATP生成显著减少[10]。在缺血-再灌注应激下，线粒体发生显著代谢和动态变化，成为药物干预和治疗策略开发的重要靶点[11]，[12]。线粒体复合物II（琥珀酸脱氢酶，SDH）在三羧酸（TCA）循环和电子传递链（ETC）之间起桥梁作用，是维持能量代谢和氧化还原平衡的核心酶复合体[13]。SDH由四个亚基（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）组成，其中SDHC和SDHD形成跨膜结构，将复合体锚定在线粒体内膜上并促进电子向辅酶Q（CoQ）的转移[13]。研究发现，在缺血-再灌注过程中，琥珀酸在缺血期间积累，在再灌注时被SDH迅速氧化，驱动复合物I处的逆向电子传递（RET），产生大量ROS，成为再灌注期间组织损伤的主要诱因[12]。抑制SDH活性可能破坏ETC稳定性，降低氧化磷酸化效率，加重线粒体功能障碍[14]，表明SDH在IRI相关病理中具有保护作用。
EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）是一种关键的表观遗传调控因子，与AKI进展有关[15]。在缺血-再灌注和叶酸诱导的AKI小鼠模型中，EZH2及其相关的组蛋白标记H3K27me3均升高，抑制EZH2可缓解肾功能损伤并保护上皮连接蛋白的表达[15]。此外，在AKI向CKD转化过程中，EZH2持续高表达，促进上皮-间充质转化和M2巨噬细胞极化，从而加速肾间质纤维化[16]。在AKI向CKD转化的模型中，特异性敲除EZH2的小鼠表现出较少的肾组织损伤和间质纤维化，肾功能显著改善[16]。这些结果表明，EZH2介导的表观遗传调控在决定AKI期间近端小管细胞的命运中起重要作用。然而，EZH2在AKI期间近端小管细胞中的具体下游分子机制仍不清楚。
本研究整合了转录组、空间转录组和单细胞组学数据，结合顺铂和IRI小鼠模型以及特异性敲除EZH2的策略，系统地解析了EZH2–SDHC调控轴在AKI中的分子机制。
