背景介绍
上尿路上皮癌（UTUC）是一种相对罕见的泌尿系统恶性肿瘤，约占所有尿路上皮癌的5–10%。尽管诊疗技术有所进步，但其患者生存率仍不理想，尤其是pT2/pT3期肿瘤的5年癌症特异性生存率低于50%。因此，寻找可靠的预后标志物以改善风险分层和指导治疗至关重要。跨膜蛋白TROP2（由TACSTD2基因编码）是一种细胞表面糖蛋白，参与钙信号传导和致癌通路，在多种恶性肿瘤中过表达。靶向TROP2的抗体药物偶联物（ADC）Sacituzumab Govitecan在晚期尿路上皮癌中显示出疗效，但TROP2在UC中的生物学和临床意义尚未完全阐明。本研究旨在全面评估TROP2在UTUC中的表达模式，并分析其与临床病理特征、预后及其他癌症相关标志物的关系。
材料与方法
研究回顾性分析了1999年4月至2019年5月期间在广岛大学医院接受根治性肾输尿管切除术的114例UTUC患者的医疗记录和病理标本。排除接受新辅助化疗的患者。病理分期依据第8版AJCC/UICC TNM分类，肿瘤分级采用2004年WHO/ISUP两级系统。研究终点为癌症特异性生存期（CSS）和无进展生存期（PFS）。通过免疫组化（IHC）评估TROP2蛋白表达，并使用H-score方法进行量化。同时，利用Fujii等人及IMvigor130试验的公开RNA测序数据集进行生物信息学分析，验证IHC结果并探索相关分子机制。
结果
TROP2表达与UTUC临床病理特征的关系
在邻近正常尿路上皮中，TROP2染色微弱或缺失，而在肿瘤区域则观察到强表达。在114例UTUC患者中，72例（63%）检测到TROP2高表达。TROP2高表达与乳头状形态、低肿瘤分级、早期病理T分期以及良好的临床结局显著相关。Kaplan-Meier分析显示，高TROP2表达与改善的CSS和PFS显著相关。多变量Cox比例风险分析证实，TROP2是一个独立的预后因素。此外，TROP2表达与UPK3和Nectin-4表达呈正相关。值得注意的是，同时高表达TROP2和Nectin-4的患者预后最佳，而两者低表达的患者预后最差。
TACSTD2表达的生物信息学分析
利用Fujii等人的UTUC数据集进行的分析显示，TACSTD2（编码TROP2的基因）在肿瘤组织中的表达显著高于正常尿路上皮。其高表达与早期T分期、低分级和乳头状形态相关。在分子亚型分析中，TACSTD2在管腔乳头状亚型中的表达显著高于基底/鳞状亚型，并且在FGFR3突变亚型中的表达显著高于TP53突变亚型。当使用广岛队列衍生的截断值（63%）时，高TACSTD2表达与改善的PFS显著相关。此外，TACSTD2与NECTIN4基因表达呈显著正相关。
在IMvigor130试验数据集的UTUC患者中，同样证实了TACSTD2与NECTIN4表达的正相关，且两者在NMF1（管腔-荒漠）亚型中表达最高。在标准化疗（非免疫治疗）组中，高TACSTD2和NECTIN4表达与较好的预后趋势相关。
基于RNA-seq数据集的TACSTD2生物信息学分析
将UTUC样本根据基因表达分为TACSTD2高表达组和低表达组后，基因集富集分析（GSEA）显示，TACSTD2高表达组显著富集于过氧化物酶体、氧化磷酸化、脂肪生成、蛋白质分泌和p53通路等相关基因集。而上皮-间质转化（EMT）相关信号在TACSTD2低表达组中显示出富集趋势。体细胞突变谱分析显示，FGFR3突变在TACSTD2高表达组中更常见，而TP53突变在低表达组中更普遍。
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析确定了与TACSTD2相互作用的蛋白，包括EGFR、IGF1、KRT7等。差异表达基因（DEG）分析显示，TACSTD2高表达组有204个基因上调，低表达组有362个基因上调。基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析进一步揭示，TACSTD2高表达与硝基苯代谢、外源性物质分解代谢等过程相关，而低表达则与免疫反应、胶原纤维组织和细胞外基质（ECM）受体相互作用等通路相关。
讨论
Sacituzumab Govitecan等靶向TROP2的ADC药物在晚期UC中的疗效凸显了TROP2在肿瘤进展中的关键作用。ADC的疗效取决于肿瘤细胞上靶蛋白的表达水平。本研究证实，TROP2高表达与UTUC的良好预后独立相关，这与先前Tomiyama等人的报告一致。值得注意的是，TROP2的表达意义可能具有癌症类型特异性。在乳腺癌、肺癌和胃肠道癌中，TROP2高表达通常与侵袭性行为和不良预后相关，并可能促进EMT。然而，在UTUC中，TROP2高表达却偏好出现在乳头状、管腔型肿瘤中，并与良好的临床病理特征和生存改善相关。这表明在UTUC中，TROP2可能更多是上皮分化的标志，而非侵袭性肿瘤生物学的指标。
本研究还揭示了TROP2与Nectin-4（另一个ADC靶点）在UTUC中表达的正相关性，且两者共高表达的患者预后最佳。这提示联合评估TROP2和Nectin-4可能改善UC的预后分层并指导个性化治疗策略。与膀胱尿路上皮癌（BLCA）不同，UTUC具有更高的FGFR3改变、乳头状结构和管腔分化发生率。本研究的生物信息学分析显示，在UTUC中，TACSTD2在管腔乳头状亚型中表达显著更高，且与FGFR3突变亚型相关。在IMvigor130试验中，TACSTD2和NECTIN4在免疫治疗获益较差的NMF1亚型中表达最高，而在化疗组中则与较好的预后趋势相关，这为TROP2靶向ADC在免疫学“冷”肿瘤亚型中的应用提供了假设。
通路分析表明，TACSTD2高表达与过氧化物酶体、氧化磷酸化、脂肪生成和p53通路富集相关，这些通路与PPARα/PPARγ信号传导密切相关，而后者在低级别、早期膀胱癌中与良好预后相关。此外，TACSTD2高表达组中PIK3CA和STAG2突变频率更高，这两种突变也与UTUC的早期、低级别特征相关。相反，TACSTD2低表达组富集于ECM相关通路和EMT特征，这与更具侵袭性的肿瘤行为相一致。
结论
本研究通过免疫组化和转录组学分析，全面评估了TROP2在UTUC中的表达。TROP2高表达与良好的临床病理特征、改善的生存结局、管腔型特征以及FGFR3改变相关。评估TROP2表达有助于改善UTUC的预后判断，支持患者分层和临床决策。此外，这一生物学背景对于未来研究TROP2靶向治疗策略具有重要意义。然而，本研究存在回顾性设计、样本量有限等局限性，TROP2表达与Sacituzumab Govitecan临床反应的关系仍需前瞻性研究进一步验证。
