纳菲瑟·戈德西（Nafiseh Ghodsi）| 罗盖耶·阿雷祖曼德（Roghayeh Arezoomand）| 阿米尔·阿齐米安（Amir Azimian）
伊朗北霍拉桑医科大学医学院高级科学和技术系，博因努尔德（Bojnurd）
**背景**
性传播感染（STIs）中的抗菌素耐药性（AMR），尤其是淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）和生殖道支原体（Mycoplasma genitalium）的耐药性，正成为日益严重的全球公共卫生危机。这些病原体对头孢曲松（ceftriaxone）和 macrolides 等一线治疗方法产生耐药性，导致感染难以治疗。本文综述了耐药性的趋势、治疗挑战以及新兴的解决方案。
**方法**
对流行病学数据、分子研究和临床试验进行了系统分析，评估了关键的耐药标志物（如淋病奈瑟菌的 penA 突变、生殖道支原体的 23S rRNA 突变）和治疗结果。数据来源包括世界卫生组织（WHO）的报告、同行评审的研究（2010–2024 年）以及唑氟沙星（zoliflodacin）和格波西达辛（gepotidacin）等新药的二期/三期试验。
**结果**
淋病奈瑟菌对所有先前有效的抗生素均具有耐药性，尤其是携带 penA-60.001 等位基因的 FC428 菌株。此外，同时对头孢曲松和阿奇霉素具有双重耐药性的情况也在增加。生殖道支原体表现出高水平的 macrolides（23S rRNA 突变）和氟喹诺酮类（parC/gyrA 突变）耐药性（某些地区超过 50%），使得治疗变得复杂。虽然唑氟沙星和格波西达辛显示出潜力，但已存在的耐药基因（如 GyrB D443N）威胁其疗效。三线治疗选择（如普利斯他霉素，pristinamycin）的可用性和有效性有限。
**讨论**
性传播感染中的抗菌素耐药性危机需要紧急行动，包括改进监测、基于耐药性的治疗和快速诊断。投资开发新抗生素和替代疗法（如多西环素预防）至关重要。全球公共卫生努力对于遏制耐药性和防止无法治疗的性传播感染至关重要。
**引言**
性传播感染（STIs）自古以来就困扰着人类，并在许多历史和医学文献中有所记载。临床上，STIs 患者可能出现阴道、尿道或直肠分泌物异常、生殖器溃疡或下腹部疼痛等症状。这些综合征可由多种病原体引起。尽管过去一个世纪对 STIs 的理解和管理有了显著进步，但仍有部分综合征的病因尚未明确。STIs 会严重影响生活质量，并可能导致不孕、流产、异位妊娠和慢性盆腔疼痛等严重并发症。在抗生素出现之前，尿道狭窄是男性淋病的常见后遗症。即使在高收入国家，晚期梅毒和先天性梅毒仍然造成重大负担，未经治疗的 STIs 会增加 HIV 感染和传播的风险。因此，STIs 对全球发病率和医疗费用有很大影响。
**抗菌素耐药性及其决定因素**
自 20 世纪 30 年代引入抗菌素治疗以来，淋病奈瑟菌通过突变或其他奈瑟菌属物种的基因转移不断产生耐药性。90 多年来，它已经对所有曾经使用的一线治疗药物产生耐药性，包括磺胺类、青霉素、四环素、壮观霉素、早期 macrolides、头孢菌素和氟喹诺酮类。耐药机制包括酶失活、靶点修饰、吸收减少和外排增加。某些决定因素单独起作用，而其他因素组合则导致临床耐药性。准确的耐药性预测需要遗传验证（如转化）而非单纯的统计相关性。
**表 1. 淋病奈瑟菌对抗抗菌素的分子耐药决定因素及其效应**
| 抗菌剂 | 耐药决定因素 | 效应 | 参考文献
|------------|--------------|--------|------------|
| 阿奇霉素 | 23S rRNA 基因突变：A2059G/A、A2058G（高水平耐药）、C2611T（中等水平耐药） | 降低药物与 50S 核糖体亚单位的结合能力（23S rRNA 结构域 V 中的肽转移酶环）[66] |
| 头孢曲松和头孢西辛 | 1. penA 突变（如 PBP2 中的 A311V、I312M、V316T/P、T483S、N512Y、G545S）；penA-60 等位基因最常见 | 降低头孢菌素敏感性[13, 67] |
| 头孢氟沙星 | 1. GyrA 突变：S91F、D95A/G/N；2. ParC 突变：D86N、S87R/I/N、S88P、E91K | 影响 DNA 旋转酶（GyrA）和拓扑异构酶 IV（ParC）与药物的结合[68] |
| 观壮霉素 | 1. 16S rRNA C1192T；2. RpsE 突变：T24P、V27del、K28E | 降低药物与 16S rRNA 盒旋结构的亲和力[14] |
| 其他抗菌剂 | 1. mtrR 变体：启动子突变（delA、A56C、mtr120）、编码突变 G45D；2. penB 突变（PorB1b G120K/D、A121D） | 促进 mtrCDE 外排泵的过度表达，降低药物内流[14, 69] |
**耐药性的传播与区域差异**
2020 年，世界卫生组织（WHO）估计全球 15–49 岁成年人中每年新增 3.74 例四种可治愈的 STIs（淋病、衣原体、梅毒和滴虫病）病例[6]。虽然 WHO 没有提供生殖道支原体的具体数据，但研究表明其流行率与衣原体相近[10]。可靠的 STIs 人口统计数据对于全球和地区范围内的评估至关重要。STIs 的分布因地区和人口统计特征而异，受性行为、社会经济状况、文化因素（如污名、禁忌）以及性教育、预防措施、诊断和医疗投资的影响[6, 11]。
**结论**
淋病奈瑟菌的抗菌素耐药性危机需要立即采取行动，包括加强监测、基于耐药性的治疗和快速诊断。投资开发新抗生素和替代疗法（如多西环素预防）至关重要。全球公共卫生合作至关重要，以遏制耐药性并预防无法治疗的性传播感染。
**概述**
性传播感染（STIs）在人类历史上长期存在，并在众多历史和医学文献中有所记载。临床上，STIs 患者可能出现阴道、尿道或直肠分泌物异常、生殖器溃疡或下腹部疼痛等症状。每种综合征可能由不同的病原体引起。尽管过去一个世纪对 STIs 的理解和管理取得了很大进展，但仍有部分综合征的病因尚未明确。STIs 显著影响生活质量，并可能导致不孕、流产、异位妊娠和慢性盆腔疼痛等严重并发症。在抗生素出现之前，男性淋病常导致尿道狭窄[3]。即使在高收入国家，晚期梅毒和先天性梅毒仍构成重大负担，未经治疗的 STIs 会增加 HIV 感染和传播的风险[4, 5]。因此，STIs 对全球发病率和经济成本造成严重影响。其发病率受到社会经济和行为因素的显著影响[6]。
**抗菌素的发展与应用**
抗菌素的引入最初为有效治疗 STIs 和减少并发症带来了希望。在高收入国家，改善淋病管理后，盆腔炎（PID）和异位妊娠的发病率有所下降[7]。当前的主要挑战是管理通过筛查发现的细菌性 STIs——包括对无症状个体或无明确暴露史个体的检测。对于淋病奈瑟菌，即使是最后的选择性单药治疗（注射用头孢曲松）也受到威胁；对于生殖道支原体，治疗选择有限，且已出现无法治疗的病例[8, 9]。
**流行病学特征**
2020 年，WHO 估计全球 15–49 岁成年人中每年新增 3.74 例四种可治愈的 STIs（淋病、衣原体、梅毒和滴虫病）病例[6]。虽然 WHO 没有提供生殖道支原体的具体数据，但研究表明其流行率与衣原体相当[10]。可靠的 STIs 人口统计数据对于全球和地区范围内的评估至关重要。STIs 的分布因地区和人口统计特征而异，受性行为、社会经济状况、文化因素（如污名、禁忌）以及性教育、预防措施、诊断和医疗投资的影響[6, 11]。
**抗菌素耐药性与决定因素**
自 20 世纪 30 年代引入淋病奈瑟菌抗菌素治疗以来，该菌通过突变或其他奈瑟菌属物种的基因转移多次产生耐药性[11, 12]。90 多年来，它已对所有曾使用的一线治疗药物产生耐药性，包括磺胺类、青霉素、四环素、壮观霉素、早期 macrolides、头孢菌素和氟喹诺酮类[12]。耐药机制包括酶失活、靶点修饰、吸收减少和外排增加[11, 13]。一些决定因素单独起作用，而其他因素结合则导致临床耐药性[8]。
**耐药性的监测与应对**
随着头孢曲松耐药性和治疗失败的出现，人们采用了头孢曲松和阿奇霉素的双联疗法[15, 16]。然而，阿奇霉素耐药性的上升使得头孢曲松成为唯一有效的经验性治疗药物。头孢曲松耐药性和治疗失败的案例在全球范围内均有报道[8]。首例双联疗法失败案例于 2016 年在英国报告（起源于日本）[17]。多药耐药的 FC428 菌株于 2015 年首次在日本被发现[18]，现已在日本、柬埔寨和中国流行[19, 20, 21]。2018 年在英格兰和澳大利亚（与东南亚有关）以及 2022 年在奥地利（与柬埔寨有关）发现了同时具有头孢曲松和高度阿奇霉素耐药的菌株[22, 23]。这些菌株通常携带 penA-60.001 突变，该突变编码一种改良的青霉素结合蛋白（PBP2），降低头孢曲松的亲和力[19, 24]。这种等位基因在耐药菌株中占主导地位[21, 25]，包括最近从通常较易感的 B 血统中发现的耐药菌株[26]，表明头孢曲松耐药性可在淋病奈瑟菌的遗传多样性中广泛出现。
大多数头孢曲松耐药菌株与亚洲地区（尤其是 WHO 西太平洋和东南亚地区）相关，这些地区的抗生素耐药性更为普遍[27]。耐药菌株通常先在亚洲出现，随后在全球传播，这凸显了建立强大、标准化国际监测网络的必要性[27]。WHO 的全球淋病奈瑟菌抗菌素监测计划（GASP）与各国项目合作监测耐药性趋势。为克服 GASP 的局限（如样本量小、方法不一致），WHO 的增强版 GASP（EGASP）纳入了治愈测试和全基因组测序（WGS）[28]。WGS 改变了淋病奈瑟菌的流行病学特征，可追踪耐药和敏感菌株。尽管 WGS 主要应用于区域层面，但与表型和流行病学数据结合使用时才能充分发挥其潜力[27]。
**生殖道支原体的耐药性**
生殖道支原体的耐药性日益严重，主要受 23S rRNA 基因 A2058 或 A2059 位点的单核苷酸多态性（SNPs）驱动[29]。由于生殖道支原体只有一个 rRNA 操作子，单个突变即可使阿奇霉素的最低抑菌浓度（MIC）从 <0.063 mg/L 升高至 >8 mg/L[30]。高突变率意味着麦克罗利德类耐药性突变可能在不治疗的情况下自发产生。一些证据表明，基于多西环素的耐药性指导序贯治疗可减少细菌负荷并降低耐药性选择风险[31]。
**不同地区耐药性差异**
不同地区的生殖道支原体耐药率差异显著，这与性行为、社会经济状况和获取性教育、预防措施、诊断和医疗投资的水平有关[6, 11]。
**新型药物的探索**
唑氟沙星（zoliflodacin）是一种新型 GyrB 抑制剂，在体外对双重耐药的菌株仍具有活性，尽管有报道指出某些菌株存在 gyrB D443N 突变（MIC = 4 mg/L)[42]。格波西达辛（gepotidacin）作为另一种拓扑异构酶 II 抑制剂，在体外表现出强杀菌效果，包括对抗耐药菌株，但临床数据有限[43]。尽管多西环素的临床失败率较高（60–70%），但在体外其耐药性较低（MIC90 = 1 mg/L），且 MIC 值无法预测临床结果[44]。四环素通过结合 16S rRNA 的 31 和 34 盒旋结构起作用；在牛支原体（Mycoplasma bovis）中，A965、A967 或 G1058 的 SNP 会导致耐药性[24]。尽管生殖道支原体中也存在相似的 SNP，但尚未建立临床相关性[45]。长期使用多西环素未诱导耐药性，但在一名免疫功能低下的患者中发现了携带 ABC 转运蛋白突变的耐药菌株[46, 47]。
**治疗前景**
随着头孢曲松耐药性的上升，淋病的治疗方法变得有限。几种候选药物（如德拉福沙星、索利丝霉素）在三期试验中失败[55, 56]，唑氟沙星和格波西达辛成为最先进的替代方案[57, 58]。唑氟沙星在二期试验中对泌尿生殖道/直肠感染（78%）显示 100% 的有效性，并在三期试验中显示出优于头孢曲松/阿奇霉素联合疗法[59]。然而，体外研究表明，携带 GyrB 突变（D429 或 K450）的唑氟沙星突变株会使 MIC 增加[60]。格波西达辛在二期试验中对泌尿生殖道淋病显示出 95–97% 的有效性，但失败病例与预先存在的 ParC D86N 突变和新兴的 GyrA A92T 替换有关（MIC ≥32 mg/L）[61]。三期试验结果预计将在 2025 年公布。莱法霉素（lefamulin）在体外显示出潜力，但其药代动力学不适合淋病治疗，且缺乏临床数据[64]。其他研究化合物（新型四环素、碳青霉烯类、喹诺酮类）虽然具有适当的 MIC 值，但缺乏临床证据[62, 63]。
**当前的治疗方法**
目前用于生殖道支原体的三线治疗选择（如普利斯他霉素、索利丝霉素、米诺环素）受可用性和成本的限制，疗效不佳。虽然格波西达辛、唑氟沙星和莱法霉素在体外对耐药菌株有效，但临床效果令人失望，尤其是莱法霉素，其 MIC 与疗效之间的相关性较差[64]。这类似于多西环素的矛盾现象：虽然体外敏感性高，但临床失败率却很高[44, 64]。新兴数据表明硝基咪唑类（如甲硝唑在 PID 中的应用）和氯霉素/硫胺嘧啶可能有潜在作用，但仍需进一步研究[54, 55]。新型四环素类化合物（奥马西林、埃拉维西林）在体外实验中展现出良好的效果，但仅在有限的菌株上进行了测试[65]。结论：性传播感染（STIs），尤其是淋病和生殖道支原体感染（M. genitalium）中的抗菌素耐药性（AMR）危机，需要全球范围内的协同行动。加强监测、基于耐药性的治疗策略、快速诊断以及对新型疗法的投资是当务之急。虽然像佐利氟沙星（zoliflodacin）和格波特沙星（gpotidacin）这样的新药物带来了希望，但现有的以及新出现的耐药性威胁着这些药物的长期有效性。公共卫生策略必须结合抗菌药物的管理、有针对性的预防措施以及持续的研究，以防止性传播感染再次变得无法治疗。
**CRediT作者贡献声明**
Nafiseh Ghodsi：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写、数据验证。
Roghhayeh Arezoomand：负责写作、初稿撰写、数据验证、软件与资源使用。
Amir Azimian：负责写作、审稿与编辑、初稿撰写、可视化效果呈现、数据验证、项目监督、软件与资源管理、方法学设计、研究实施、资金申请、数据分析、概念框架构建。
**利益冲突**
作者声明不存在任何利益冲突。
**伦理审批**
本项研究未涉及伦理审批问题。
**资金支持**
本工作得到了项目编号IR.NKUMS.REC.1402.164.的资助。
