靶向治疗和早期干预的进步显著提高了癌症生存率[1]。多柔比星（DOX）是一种从Streptomyces peucetius中提取的蒽环类抗生素，仍然是多种实体瘤和血液系统癌症的基石治疗手段[2]。然而，其临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的限制，这可能导致不可逆的心肌扩张、心律失常和充血性心力衰竭（CHF）[3]。这些并发症严重降低了患者的生存率和长期肿瘤治疗效果。拉帕替尼（LAP）能够抑制HER2和EGFR酪氨酸激酶，常与DOX联合使用以提高抗癌效果[4]。这对患者的生存机会和整体健康状况有显著影响。对于HER2阳性的晚期乳腺癌患者，联合使用DOX/LAP已被证明可以延长其无进展生存期。然而，由于心脏毒性的存在，其在临床应用中的使用受到限制[5]、[6]、[7]、[8]。这种组合会加剧心肌细胞损伤，可能导致从轻微异常到严重威胁生命的状况，如CHF[9]。因此，阐明DOX/LAP组合引起心脏毒性的分子机制、制定针对性的预防策略以及识别早期诊断生物标志物对于减轻这种剂量限制毒性具有重要的临床潜力。此外，LAP还会通过抑制PI3K/AKT通路促进DOX处理的心肌细胞中的线粒体功能障碍和氧化应激[9]。还观察到LAP会诱导线粒体功能障碍，从而增加暴露于DOX的心肌细胞中的氧化应激水平，这种影响通过抑制PI3K/AKT信号通路来调节[4]。地塞佐辛（DXZ）是唯一获得FDA批准用于预防DOX引起的心肌病的保护剂，但其临床使用受到骨髓抑制、可能干扰化疗效果和长期癌症风险的限制[10]、[11]。因此，迫切需要新的策略来预防DOX引起的心脏毒性。
铁死亡是一种依赖于铁的细胞死亡机制，由致命的脂质过氧化触发，越来越多地被认为是心脏毒性发生和发展的重要病理生理机制。初步研究表明，DOX会引发心脏铁过载和脂质过氧化，从而启动铁死亡性心肌细胞死亡和随后的心肌损伤[12]、[13]。铁死亡抑制剂在临床前模型中显示出有希望的心脏保护作用，突显了它们的治疗潜力。转录因子p53、NUPR1和NRF2是铁死亡的关键调节因子[14]、[15]。GPX4是一种依赖谷胱甘肽的过氧化物酶，可以解毒脂质过氧化物，并作为铁死亡的关键上游调节因子[13]。因此，采用新的治疗策略，例如结合DOX抑制铁死亡来治疗乳腺癌，是一个有前景的研究和临床应用领域。
NRF2/GPX4通路通过增强脂质过氧化的清除在铁死亡抗性中起核心作用[16]、[17]、[18]。巴多索龙甲基（CDDO-Me）是一种NRF2激活剂三萜类化合物，在肾损伤和糖尿病模型中表现出细胞保护作用[19]、[20]、[21]。在临床上，它可以减缓慢性肾脏疾病的进展，包括与胰岛素抵抗、阿尔波特综合征和罕见肾病相关的疾病[22]、[23]、[24]。该药物保护心脏免受损伤的潜力尚不明确，尤其是在与DOX/LAP联合使用时。此外，CDDO-Me对抗DOX/LAP的心脏毒性作用以及防止铁死亡的能力尚未完全了解。鉴于GPX4在铁平衡和氧化应激缓解中的双重作用，针对性地调节其活性是一种有前景的治疗策略。重要的是，GPX4的泛素化已被证明会诱导铁死亡并促进肿瘤细胞死亡，但在心肌细胞中的情况尚不清楚。这提出了一个重要假设：本研究假设CDDO-Me可以通过抑制GPX4的泛素化来抑制铁死亡，从而减轻心脏毒性。
综合这些发现，我们提出CDDO-Me通过NRF2/GPX4介导的铁死亡抑制来减轻DOX/LAP引起的心肌损伤。因此，当前的研究旨在通过体外和体内实验确定CDDO-Me在DOX/LAP加重的心脏毒性中的潜在作用。研究探讨了CDDO-Me的抑制能力与GPX4泛素化之间的潜在联系。这些发现表明，CDDO-Me是一种有前景的治疗药物，可以用于治疗化疗引起的心脏毒性，而不影响DOX/LAP的抗癌效果。
