化脓性汗腺炎（Hidradenitis Suppurativa, HS）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤疾病，好发于腋窝、腹股沟等富含顶泌汗腺的皮肤皱褶部位。患者常经历从疼痛性结节、脓肿到化脓性窦道和纤维化疤痕的进行性病程，身心备受折磨，存在巨大的未满足医疗需求。尽管近年来针对肿瘤坏死因子-α（TNFα）和白介素-17（IL-17）轴的生物制剂（如阿达木单抗、司库奇尤单抗等）在治疗中晚期HS（Hurley II-III期）中显示出一定疗效，但应答率存在“天花板”（约50-75%），且相当一部分患者治疗无效。这背后一个核心的认知缺口在于：驱动HS早期发病的免疫机制究竟是什么？
目前，对HS发病机制的理解大多源于对已形成的、炎症复杂的晚期皮损的研究。这些病变中，大量Th17细胞及相关炎症因子（如IL-17A/F）的存在已被充分证实，也由此催生了当前的靶向治疗策略。然而，在疾病更早的阶段（Hurley I-II期），免疫景观如何？是Th17炎症从一开始就主导，还是存在更早的、“点火”的免疫事件？这个问题如同探寻河流的源头，对于从根本上理解疾病、开发更早期或更精准的干预手段至关重要。已有观察提示，HS皮损中存在大量B淋巴细胞和浆细胞，甚至形成了T细胞和B细胞聚集的类淋巴结构，但它们在疾病早期的作用时间和空间组织模式仍不清晰。
为了绘制这幅“早期地图”，由Stephan M. Caucheteux、Saeed Khalili、David Croitoru、Lily Acheampong、Johann E. Gudjonsson和Vincent Piguet组成的研究团队，在《Journal of Investigative Dermatology》上发表了一项研究。他们选取了未经治疗的Hurley I-II期HS患者的早期炎性丘疹皮损，采用患者自身皮损旁组织作为对照，运用了两种强大的空间组学技术——空间转录组测序和成像质谱流式（Imaging Mass Cytometry, IMC），对早期HS进行了高分辨率的细胞与分子图谱解析。
关键技术方法概览
研究团队对3名Hurley I-II期女性HS患者的早期炎性丘疹进行了配对取样（皮损与皮损旁）。核心技术包括：1. 成像质谱流式 ：使用包含35种抗体的面板，对组织切片进行多靶标蛋白原位成像，实现单细胞水平的多重表型分析。2. 空间转录组测序 ：对同一批患者的配对样本进行测序，获取基因表达信息并精确定位到组织空间位置。3. 单核RNA测序 ：对皮损组织进行，以获得更高分辨率的细胞分群信息。4. 数据整合分析 ：将单核测序数据与空间转录组数据通过Seurat算法进行整合，反卷积空间数据，实现细胞类型的空间定位预测。
研究结果
1. IMC揭示早期HS皮损的细胞组成与空间结构
通过对早期HS皮损和皮损旁组织的IMC分析，研究者鉴定出21个细胞簇，涵盖了角质形成细胞、自然杀伤（NK）细胞、浆细胞（CD138+ ）、M1/M2巨噬细胞（CD68+ ± CD163+ ）、B细胞（CD20+ ）、成纤维细胞、血管细胞、CD4+ 和CD8+ T细胞以及中性粒细胞等。定量比较发现，与皮损旁组织相比，皮损中大多数免疫细胞数量显著增加，其中浆细胞、B细胞、血管细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和巨噬细胞的增加具有统计学意义。
空间分布分析显示，大多数免疫细胞位于真皮层。中性粒细胞和巨噬细胞散在分布。值得注意的是，大部分CD3+ T细胞（包括CD4+ 和CD8+ 亚群）与CD20+ B淋巴细胞一起，聚集在CD31+ 血管周围，形成类似“三级淋巴样结构”的聚集区。细胞邻域分析进一步证实，CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞和抗原呈递细胞在真皮层内共定位，并在CD31+ 血管内皮结构附近富集。
2. 早期病变缺乏明显的Th17特征
一个关键发现是，与晚期HS皮损相比，早期病变中几乎检测不到Th17细胞的关键转录因子RORγt（视黄酸相关孤儿受体γt）的表达。定量分析显示，晚期HS中RORγt+ 细胞约占CD4+ CD3+ T细胞的6.6%，而在早期HS中仅为0.4%，差异显著。这从蛋白水平直接证实，Th17激活是晚期HS的标志，而非早期疾病的突出特征。
3. 空间转录组学确认浆细胞和B细胞程序是早期核心特征
空间转录组分析为IMC发现提供了分子层面的支持。皮损与皮损旁组织的差异基因表达分析显示，在真皮层，浆细胞相关程序被强烈诱导，包括免疫球蛋白重链基因（IGHG1 , IGHG3 ）、浆细胞标志物多配体聚糖-1/ CD138（SDC1 ），以及浆细胞终末分化和免疫球蛋白产生的关键调控因子（MZB1 , PRDM1 /Blimp-1 , XBP1 , IRF4 ）表达显著上调。同时，B细胞激活和信号传导相关基因（如BLNK , CD40 , SYK ）以及细胞因子受体基因（如IFNGR1 , IL10RA , IL21R ）也显著增加。
尽管真皮层CD4+ T细胞显示出激活的表型（高表达IL7R , SELL , ITGA4 等与存活、归巢相关的分子），但它们并未表现出向任何经典辅助性T细胞亚群（Th1, Th2, Th17）分化的明确特征。相关的主调控转录因子（TBX21 （T-bet）, RORC , FOXP3 ）和特征性细胞因子（IFNG , IL4 /IL13 , IL17A ）的转录本均未检测到升高。
4. 单细胞与空间数据整合精确定位细胞类型
通过将单核RNA测序数据与空间转录组数据整合，研究进一步在单细胞分辨率上确认了早期HS皮损中存在多个浆细胞簇、CD4+ T细胞亚群和调节性T细胞（Treg）。空间定位预测显示，这些细胞类型在组织中有特定的分布模式。对单核数据的分析也再次证实，在早期HS的T细胞亚群中，RORC （编码RORγt）及IL17A , IL17F , IL22 等Th17相关基因表达水平极低或检测不到。
研究结论与意义
这项研究通过结合IMC和空间转录组学等高分辨率技术，系统描绘了早期HS（Hurley I-II期）的免疫微环境图谱，并得出了颠覆传统认知的重要结论：在HS发病早期，占据主导地位的免疫事件是B细胞的活化、浆细胞的分化以及免疫球蛋白的大量产生，而非经典的Th17炎症通路。 早期皮损中，B细胞和活化的记忆性T细胞（CD45RO+ ）在真皮乳头层血管周围聚集，形成类似三级淋巴结构的聚集区。尽管这些T细胞处于激活状态，但它们并未定型为Th1、Th2或Th17等效应亚群。与此同时，巨噬细胞（尤其是M1样表型）和中性粒细胞也大量浸润，角质形成细胞呈现炎症激活状态。然而，代表Th17细胞特征的RORγt蛋白及IL17A /F 等基因在早期病变中几乎检测不到，这与晚期HS皮损中RORγt+ T细胞显著增多形成鲜明对比。
这项研究的核心意义在于重新定义了HS的早期发病模型。它提出了一个“分阶段”的疾病进展假说：HS的启动可能始于以B细胞/浆细胞激活和淋巴样结构形成为特征的早期阶段；随后，疾病才逐渐进展到以Th17通路慢性激活和隧道形成为特征的晚期阶段。这解释了为何部分患者对当前以Th17为靶点的治疗反应不佳——因为这些治疗可能并未击中疾病“起点”的靶心。
因此，该研究指出，B细胞和浆细胞是HS早期极具潜力的治疗新靶点 。针对这些靶点的干预（如B细胞耗竭疗法、靶向浆细胞或免疫球蛋白），可能在疾病向不可逆的Th17驱动性慢性炎症转化之前，提供一个更早、更有效的“治疗窗口”。这为开发全新的HS早期治疗策略和实现更精准的分期治疗提供了重要的科学依据和方向。
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