**摘要**
新兴证据表明，维生素D缺乏可能与头痛风险增加有关，但由于人群和方法学的异质性，目前尚无一致性的结论。此外，儿童和青少年的肥胖可能通过代谢和炎症途径影响头痛的发展，但体重指数（BMI）在维生素D与头痛之间的关系中的具体作用尚不清楚。因此，本研究利用全国健康与营养调查（NHANES）的大规模人群数据，调查了6至19岁儿童和青少年中维生素D水平与头痛风险之间的关联，并分析了BMI可能起的中介作用。本研究的目的是探索维生素D水平与头痛之间的复杂关联。我们分析了NHANES数据集的两个周期，共包括7066名6至19岁的儿童和青少年。通过多元线性回归模型、亚组分析和平滑曲线拟合来研究维生素D水平与头痛之间的关联，并探讨BMI的潜在中介作用。研究结果发现，维生素D水平与儿童和青少年的头痛风险之间存在明显的负相关，这一发现得到了平滑曲线拟合的支持。值得注意的是，这种负相关在女性和青少年组中更为显著。中介分析结果显示，BMI具有明显的中介作用，中介比为20.94%。研究表明，较低的维生素D水平与儿童和青少年头痛的风险增加有关，BMI可能起到部分中介作用。这一发现为儿童和青少年的头痛预防和治疗提供了新的策略。需要更多的前瞻性研究来进一步验证这种关联及其潜在机制。
**通俗语言总结**
本研究使用了NHANES调查两个周期中7066名6至19岁儿童和青少年的数据，来研究维生素D水平与头痛风险之间的关系，以及BMI是否有助于解释这种关系。通过多元回归、亚组分析和平滑曲线拟合，研究人员发现维生素D水平较低与头痛风险增加之间存在明显的负相关，尤其是在女性和青少年中。中介分析显示BMI解释了20.94%的这种关联，表明BMI在其中起部分中介作用。这些发现提示维生素D和BMI可能是头痛预防的潜在目标，但需要前瞻性研究来确认因果关系和机制。
**常见问题解答**
1. **引言**
头痛是儿童和青少年中常见且严重影响健康的问题。全球有高达60%的儿童和青少年患有严重头痛，其中7.7%至9.1%的青少年患有偏头痛。频繁的头痛或偏头痛不仅影响日常功能和学业表现，还显著降低生活质量和社会交往能力，因此是一个紧迫的公共卫生问题。近年来，维生素D在非骨骼系统中的作用受到了越来越多的关注，其在神经学、免疫调节和炎症控制方面的潜在功能尤为值得注意。在神经系统疾病中，维生素D与头痛之间的关联值得特别探讨。一些研究表明，维生素D水平低可能与头痛风险增加有关，而维生素D补充可能有助于缓解头痛症状。然而，随机对照试验也表明，维生素D补充并不能显著降低头痛的发生率或严重程度。因此，维生素D与儿童和青少年头痛之间的关联仍存在争议，其潜在机制尚不清楚。血清25-羟基维生素D是维生素D状态的主要生物标志物，是一种通过阳光暴露、饮食来源和补充剂获得的脂溶性维生素。尽管有多种来源，但在美国，尤其是儿童和青少年中，维生素D缺乏仍然普遍存在。解决儿童时期的维生素D缺乏问题可能有助于预防以后的不良健康后果。维生素D补充不仅可以改善头痛的频率和强度，还可以减少止痛药、预防药物及相关副作用药物的使用。特别是在儿童年龄段，由于药物使用存在伦理问题和副作用，使用维生素D等营养补充剂可能具有很大优势。此外，儿童肥胖已成为全球性的健康挑战，维生素D缺乏与肥胖密切相关。多项横断面和队列研究表明，儿童肥胖与头痛风险增加有关，而减重有助于缓解头痛症状。在这种背景下，BMI可能是维生素D与头痛之间关系的潜在中介因素。基于现有证据，我们假设较低的维生素D水平与儿童和青少年频繁或严重的头痛有关，BMI可能在此关系中起作用。因此，我们使用了2001至2004年的NHANES数据，通过多元线性回归和中介分析探讨了维生素D与头痛之间的关系及BMI的潜在中介作用。由于研究的横断面设计，无法确认因果关系，需要未来的纵向研究和干预研究来验证这些关联并探索潜在机制。
**2. 材料与方法**
2.1. 研究人群和数据来源
NHANES是一项具有代表性的美国全国性人口调查，采用复杂的多阶段概率抽样方法，提供了关于美国普通人群营养和健康状况的丰富信息。国家卫生统计中心（NCHS）的伦理审查委员会批准了该研究方案。所有调查参与者均签署了书面知情同意书。更多信息请访问：https://wwwn.cdc.gov/nchs/nhanes/analyticguidelines.aspx。本研究使用了2001–2004年NHANES连续调查的数据，最初包括21,161名参与者，其中7,066名为6至19岁的儿童和青少年。以下参与者被排除在数据分析之外：头痛问卷信息缺失（n=3）、维生素D检测数据缺失（n=1003）、BMI数据缺失（n=75）或相关协变量数据缺失（n=906）。最终分析包括5,079名符合条件的参与者（见图1）。
2.2. 协变量
本研究纳入的所有协变量均基于现有文献和临床推理，根据其与头痛、维生素D状态或BMI的已知关联预先选定。没有根据统计模型的结果添加或删除任何变量。考虑了多个潜在的混杂变量，包括年龄、性别、种族、教育水平、贫困收入比（PIR）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、C反应蛋白（CRP）、骨碱性磷酸酶、血红蛋白、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数、哮喘、注意力缺陷、调查季节以及家庭中有吸烟者的情况。在逻辑回归中，年龄被视为连续变量；在描述参与者特征和亚组分析中，年龄被分为6至11岁和12至19岁两组。在描述性参与者特征和中介分析中，BMI被视为连续变量。种族类别包括墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人和其他种族。哮喘和注意力缺陷定义为对以下问题的肯定回答：“你是否曾被诊断出患有哮喘/注意力缺陷？”家庭中有吸烟者的情况定义为对“家里有人吸烟吗？”这个问题的肯定回答。由于季节会影响维生素D水平，我们将检测时间分为两个时期：11月1日至4月30日和5月1日至10月31日。
2.3. 统计方法
本研究使用EmpowerStats软件（版本4.1，http://www.empowerstats.com）和R软件（版本3.4.3，http://www.R-project.org）进行统计分析。连续变量的数据以加权平均值（95%置信区间）表示，分类变量以百分比（95%置信区间）表示。我们将头痛人群的基线特征与非头痛人群进行了比较，并通过加权t检验和卡方检验评估了两组之间的差异。在分析中，血清维生素D被视为连续变量。根据维生素D水平的样本分布，将参与者分为四个四分位数（Q1–Q4）。为了研究维生素D与头痛之间的关联，我们建立了3个逻辑回归模型：模型1未调整任何协变量；模型2调整了年龄、性别和种族；模型3调整了年龄、性别、种族、教育水平、PIR、TC、HDL、骨碱性磷酸酶、CRP、WBC、中性粒细胞计数、血红蛋白、哮喘、注意力缺陷、调查季节和家庭吸烟状况。此外，通过亚组分析和交互作用检验研究了不同亚组中维生素D与头痛之间的关系。最后，通过PROCESS宏的自助法（5000个重复样本，95%置信区间）建立了BMI作为中介变量的统计中介效应模型，以评估BMI在维生素D与头痛风险关系中的间接效应和中介比例。
2.4. 伦理指南
NCHS伦理审查委员会审查并批准了本研究。患者/参与者提供了书面知情同意书以参与本研究。我们发现，模型1显示每增加1个单位的维生素D，头痛风险降低1%；这种负相关关系在模型3中也持续存在，模型3充分考虑了各种协变量，表明这种趋势虽然较弱，但在统计学上是显著的。将维生素D水平分为四分位数后，处于最高四分位数（Q4）的参与者在模型3中表现出与头痛发生率明显的负相关（表1）。线性回归分析显示维生素D与头痛风险之间存在负相关关系，后续的平滑曲线拟合也一致支持这一结果（图2）。
3.3. 子组分析 表2显示了不同人群中维生素D与头痛之间的关系。具体来说，女性、青少年（12-19岁）、无哮喘、无注意力缺陷以及墨西哥裔美国人群中，维生素D与头痛之间的关系存在显著差异。交互作用测试表明，性别、年龄、哮喘、注意力缺陷和种族对维生素D与头痛之间关系的交互作用不显著（P > .05），这表明维生素D与头痛之间的负相关关系在各个亚组中是稳定的。
3.4. 体重的中介作用 我们进一步研究了BMI在维生素D与头痛风险相关性中的潜在中介作用。研究发现，较高的维生素D水平与较低的BMI相关（β = −0.05，95% CI = −0.06, −0.04，P < .0001）。此外，较高的BMI与较高的头痛风险相关（OR = 1.02，95% CI = 1.01, 1.04，P = .0023）。中介效应的P值为.0120，中介比为20.94%（图3）。
4. 讨论 基于NHANES数据，本研究揭示了儿童和青少年中维生素D水平与头痛风险之间的负相关关系，尤其是在女性和青少年中。尽管每增加1个单位的维生素D所带来的效果较小（OR = 0.99），但由于样本量较大，这一发现可能具有公共卫生意义。中介分析进一步表明BMI部分解释了这种关系，为维生素D在儿童头痛中的作用提供了新的见解。许多临床研究表明，维生素D缺乏可能会增加儿童头痛的风险[27,35-37]。一项针对土耳其儿童的回顾性分析显示，69%的头痛儿童血清25-羟基维生素D水平低于50 nmol/L，表明这些儿童维生素D水平较低[38]。挪威的一项横断面研究证实，头痛患者的平均维生素D水平低于其他类型疼痛症状的患者[39]。总之，多项当前的观察性和干预性研究支持维生素D缺乏与儿童头痛之间存在关联。我们的研究也支持维生素D水平低会增加头痛风险的结论。与以往的研究不同，我们特别关注了处于不同发育阶段的儿童和青少年，从而能够制定更针对性的治疗策略，考虑到激素状态和成熟度的影响。为了更好地理解维生素D与头痛之间的负相关关系，本研究进一步分析了可能的生理机制。首先，维生素D水平降低与CRP和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症标志物升高相关，这些因素通过促进神经源性炎症和痛觉通路的敏感化直接参与头痛的发病机制[40,41]。此外，研究表明维生素D缺乏可能与神经递质失衡、脑部神经炎症和神经元损伤有关，这些都与头痛的发展密切相关[42]。新研究还表明，维生素D调节5-羟色胺的合成，而5-羟色胺是一种调节疼痛和情绪的关键神经递质[43]。维生素D缺乏还可能导致精神疾病，如重度及轻度抑郁、精神分裂症、焦虑和睡眠障碍，进一步表明维生素D缺乏可能通过神经生物学和心理健康途径促进或加剧头痛[44,45]。患有精神疾病的儿童和青少年中头痛更为常见[46]。因此，未来的研究应进一步关注维生素D在炎症、神经功能和心理健康方面的整体作用，以制定更精确和全面的干预措施。我们的子组分析显示，女性中维生素D水平与头痛风险之间的关联更为显著。几种可能的生物学机制可以解释这一性别差异：首先，雌激素可能通过增加维生素D结合蛋白的浓度来降低维生素D的生物利用度[47]；其次，女性由于经常使用防晒霜、脂肪堆积以及怀孕等生理状态，维生素D缺乏的发生率较高[48]；第三，女性对低维生素D水平的神经敏感性更强，疼痛感知通路也更敏感[48]。此外，青少年中的维生素D与头痛之间的关联比年幼的儿童更为明显。青少年更倾向于从事久坐行为，如长时间使用电子设备，这限制了维生素D合成的必要日光暴露[49]。此外，青少年期间快速的骨骼生长增加了对维生素D的需求，由于钙利用率增加，可能会加剧相对的维生素D缺乏。因此，针对维生素D状态的监测和干预策略应特别关注青少年和女性群体。此外，本研究还发现BMI中介了20.9%的效应，部分解释了维生素D与头痛之间的关系，进一步阐明了代谢和营养因素之间的复杂相互作用。肥胖可能通过脂肪组织增生降低维生素D的生物利用度，并引起慢性炎症，从而增加头痛风险[50]。此外，较高的BMI会加剧慢性低度炎症，增加头痛的易感性。这一发现与另一项研究的结果一致，该研究显示BMI > 25的儿童中原发性头痛的风险明显增加[27]，进一步表明肥胖和维生素D缺乏之间可能存在协同作用。本研究提供了维生素D非骨骼功能的新兴证据，但强调需要在特定背景下解释这些结果。尽管许多研究关注维生素D补充对头痛的潜在临床益处，但我们的研究表明，结合维生素D补充和体重管理的干预措施可能带来更大的健康益处。特别是在患有头痛的女性和青少年中，体重管理和常规维生素D筛查可以为个性化治疗提供依据。本研究存在一些局限性。首先，由于研究的横断面设计，无法确定明确的因果关系。其次，使用NHANES中的自我报告头痛数据可能存在回忆偏差，影响头痛患病率的准确性。此外，NHANES缺乏关于头痛亚型和严重程度的详细数据，也没有考虑其他微量营养素的可能影响。最后，尽管分析考虑了多种潜在的混杂因素，但仍可能存在未知或未测量的混杂因素（如日光暴露或饮食）。因此，未来的纵向研究和更深入的营养分析是必要的。
5. 结论 本研究发现，较低的维生素D水平与较高的头痛患病率相关，部分原因可归因于BMI。然而，需要更多的前瞻性研究来进一步验证这种关联及其潜在机制。
