具有铁死亡（ferroptosis）、坏死细胞死亡（necroptosis）和STING激活机制的纳米疫苗，用于协同免疫治疗

摘要

基于免疫原性细胞死亡（ICD）的纳米疫苗在肿瘤免疫疗法中展现出广阔的应用前景，它们作为连接肿瘤细胞死亡与抗肿瘤免疫反应的桥梁。然而，这些疫苗的效果受到依赖凋亡的ICD在免疫学上的“沉默”特性以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的严重限制。在这项研究中，我们设计了一种金属-多酚网络纳米疫苗（SRF@FeShik-cGAMP/HA）。当纳米疫苗通过特定途径到达肿瘤组织后，它们会在肿瘤细胞内分解，释放芬顿反应催化剂亚铁离子（Fe²⁺）、Xc抑制剂索拉非尼（SRF）和坏死凋亡诱导剂紫杉素。亚铁离子（Fe²⁺）、索拉非尼（SRF）和紫杉素共同作用，通过提供外源性铁源、抑制谷胱甘肽生物合成以及增强活性氧生成来促进脂质过氧化物的积累并放大坏死凋亡过程。同时，紫杉素还能诱导坏死凋亡。这种通过协同诱导铁死亡和坏死凋亡的方式克服了肿瘤免疫沉默的限制，从而触发强烈的ICD反应。此外，免疫佐剂2’3’-环GMP-AMP（cGAMP）能够激活STING通路，逆转免疫抑制性的肿瘤微环境，并增强由ICD介导的抗肿瘤免疫反应。铁死亡、坏死凋亡与STING通路的协同作用引发了一系列抗肿瘤免疫反应，并建立了长期的免疫记忆。这种纳米疫苗在原发性、原位植入型及复发性 hepatocellular carcinoma（HCC）模型中显示出良好的治疗效果。综上所述，我们的发现提出了一种利用铁死亡和坏死凋亡双重机制来触发ICD的癌症免疫疗法策略，从而规避了依赖凋亡途径的局限。该策略与STING通路协同作用，实现了强有力的抗肿瘤免疫效果，为HCC的治疗提供了有前景的范例，并为临床开发开辟了一条可行且可转化的途径。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

基于免疫原性细胞死亡（ICD）的纳米疫苗在肿瘤免疫疗法中展现出广阔的应用前景，它们作为连接肿瘤细胞死亡与抗肿瘤免疫反应的桥梁。然而，这些疫苗的效果受到依赖凋亡的ICD在免疫学上的“沉默”特性以及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的严重限制。在这项研究中，我们设计了一种金属-多酚网络纳米疫苗（SRF@FeShik-cGAMP/HA）。当纳米疫苗通过特定途径到达肿瘤组织后，它们会在肿瘤细胞内分解，释放芬顿反应催化剂亚铁离子（Fe²⁺）、Xc抑制剂索拉非尼（SRF）和坏死凋亡诱导剂紫杉素。亚铁离子（Fe²⁺、索拉非尼（SRF）和紫杉素共同作用，通过提供外源性铁源、抑制谷胱甘肽生物合成以及增强活性氧生成来促进脂质过氧化物的积累并放大坏死凋亡过程。同时，紫杉素还能诱导坏死凋亡。这种通过协同诱导铁死亡和坏死凋亡的方式克服了肿瘤免疫沉默的限制，从而触发强烈的ICD反应。此外，免疫佐剂2’3’-环GMP-AMP（cGAMP）能够激活STING通路，逆转免疫抑制性的肿瘤微环境，并增强由ICD介导的抗肿瘤免疫反应。铁死亡、坏死凋亡与STING通路的协同作用引发了一系列抗肿瘤免疫反应，并建立了长期的免疫记忆。这种纳米疫苗在原发性、原位植入型及复发性 hepatocellular carcinoma（HCC）模型中显示出良好的治疗效果。综上所述，我们的发现提出了一种利用铁死亡和坏死凋亡双重机制来触发ICD的癌症免疫疗法策略，从而规避了依赖凋亡途径的局限。该策略与STING通路协同作用，实现了强有力的抗肿瘤免疫效果，为HCC的治疗提供了有前景的范例，并为临床开发开辟了一条可行且可转化的途径。

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