摘要
背景
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）能够改善心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）患者的症状，减少住院次数，并提高生存率。本研究评估了澳大利亚一家三级医院中住院HFrEF患者对SGLT2i的处方依从性。
方法
对2023年9月1日至2024年6月30日期间因HFrEF（左心室射血分数≤40%）接受治疗的患者进行了为期10个月的回顾性分析。患者根据入院前是否已使用SGLT2i、入院期间开始使用或未开具SGLT2i进行分组，并分析了其人口统计学特征、肾功能、处方障碍以及出院后的结果。
结果
在142名患者中，27%的患者已经服用SGLT2i；其余患者中，46%在入院期间开始使用SGLT2i，54%未开具SGLT2i。心脏病科患者开始使用SGLT2i的比例较高（67% vs 36%，P = 0.012）。未开具SGLT2i的患者年龄较大（平均80岁 vs 69岁，P=0.001），以及入院期间开始使用SGLT2i的患者年龄也较大（平均72岁 vs 61岁，P=0.007），并且这些患者的肌酐清除率较低（平均48 mL/min vs 64 mL/min，P=0.049；以及入院期间开始使用SGLT2i的患者为48 mL/min vs 61 mL/min，P=0.047）。仅有一名患者存在绝对禁忌症；相对禁忌症主要为急性肾损伤（65%）和急性疾病（35%），在未开具SGLT2i的患者中占25%。仅有9%未在住院期间开始使用SGLT2i的患者被建议在出院后继续在社区中使用该药物。虽然差异不显著，但在接受SGLT2i治疗的患者中，30天内的再住院率和死亡率较低。
结论
尽管真正的禁忌症有限，但在住院HFrEF患者中，SGLT2i的处方仍然不足。实施标准化处方方案、在出院前重新评估相对禁忌症以及加强与初级保健的沟通，可能有助于提高这种指南推荐疗法的采用率。
背景
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初作为2型糖尿病的治疗选择被引入，因为它们通过抑制近端小管中的钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2来降低血糖。过去十年的研究强调了它们在管理心力衰竭（HF）方面的更广泛益处。DAPA-HF（达格列净和心力衰竭不良结局预防）、EMPEROR-Reduced（射血分数降低的慢性心力衰竭患者中的恩格列净疗效试验）和EMPEROR-Preserved（射血分数保留的慢性心力衰竭患者中的恩格列净疗效试验）表明，无论是否患有糖尿病，接受SGLT2i治疗的患者发生心力衰竭恶化或心血管原因死亡的风险均较低。DAPA-HF和EMPEROR-Reduced试验还显示，这些患者的生活质量和症状缓解有所改善。EMPERULSE（在急性心力衰竭住院且病情稳定的患者中使用的恩格列净）试验表明，SGLT2i在降低心力衰竭导致的死亡和发病率方面的综合效果提高了36%。
SGLT2i还被认为可以通过减缓心力衰竭患者的肾脏疾病进展而带来益处。根据DAPA-CKD（达格列净和慢性肾脏疾病不良结局预防）试验，与安慰剂组相比，接受SGLT2i治疗的患者估计的肾小球滤过率（eGFR）持续下降至少50%、终末期肾病或因肾脏原因死亡的风险降低了44%。同样，达格列净组因心血管原因死亡或因心力衰竭住院的风险降低了29%。上述研究强调了支持在心力衰竭患者中使用SGLT2i的坚实证据，表明它们在减少住院次数、提高生存率、改善症状、保护肾功能和提供有利代谢效应方面的多方面益处。由于这些证据的积累，SGLT2i已被纳入心力衰竭管理指南，成为标准治疗的关键组成部分。
尽管有大量证据支持这些益处，但在降低心血管风险方面，SGLT2i的利用率仍然不足。DISCOVER（糖尿病治疗方法在常规临床实践中的有效性）是一项涉及37个国家的多国研究，报告显示，在入组时仅有8.7%的患者开始使用SGLT2i，而在3年的随访结束时这一比例仅增加了16.1%。在合并症患者中，这种不足现象更为明显。一项加拿大观察性研究指出，仅有20%的糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病患者被开具了SGLT2i，而心力衰竭和肾脏疾病的病史进一步降低了这一比例。其他美国和英国的研究也得到了类似的结果。
住院患者为优化其治疗方案提供了独特的机会。本研究旨在评估澳大利亚一家三级医院中诊断为射血分数降低（HFrEF）并住院的患者SGLT2i的处方模式。
方法
本研究对2023年9月1日至2024年6月30日期间从黄金海岸大学医院出院的、诊断为失代偿性心力衰竭（decompensated HF）的患者进行了回顾性观察研究。根据国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断代码I11.0 I13.0、I13.2、I50.0、I50.1和I50.9，在医院集成电子病历（IEMR）中筛选出这些患者。手动审查这些患者的记录以符合纳入和排除标准，并将其纳入研究。通过经胸超声心动图（TTE）确定左心室射血分数≤40%的患者被纳入本研究。TTE数据不可用或入院后进行的患者被排除在外。从IEMR中收集了患者的去标识化人口统计学数据、合并症、当前用药情况、住院详情（包括SGLT2i的处方情况以及未开具SGLT2i的原因）以及再住院时间（≤30天）。使用Cockcroft-Gault公式根据理想体重估算肌酐清除率。通过评估患者出院时是否开具了SGLT2i来评估SGLT2i的处方依从性。数据使用STATA 17统计软件包进行分析。患者被分为三类：入院前已开具SGLT2i的患者（SGLT2i—already prescribed）、住院期间开始使用SGLT2i的患者（SGLT2i—initiated inpatient）以及未开具SGLT2i的患者（SGLT2i—not prescribed）。将SGLT2i—not prescribed组与SGLT2i—already prescribed组和SGLT2i—initiated inpatient组在人口统计学和临床参数方面进行比较。使用卡方检验比较分类变量；在评估参数分布和方差同质性后，使用独立样本t检验比较连续变量。生成Kaplan–Meier曲线以显示各组的再住院时间和死亡时间，并进行对数秩检验以评估差异的显著性。该研究获得了黄金海岸人类研究伦理委员会的批准（批准编号EX/2024/QGC/111456）。
结果
初步筛选后，共有548名符合条件的心力衰竭患者。其中304人的射血分数>40%，102人没有超声心动图报告，因此被排除；最终招募了142名患者。在招募的患者中，94人在住院期间进行了超声心动图检查，48人在入院前平均262天（标准差SD=239天）进行了超声心动图检查。在招募的患者中，39人（27%）已经开具了SGLT2i，其余患者中47人（46%）在入院期间开始使用SGLT2i，56人（54%）未开具SGLT2i（见图1）。
参与者流程图。SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。在未开具SGLT2i的组中，仅有一名患者存在绝对禁忌症（对SGLT2i过敏）。其余患者中，14人（25%）有相对禁忌症，包括急性肾损伤（65%）和急性疾病（35%）。仅有9%的患者得到全科医生的建议在出院后继续在社区中使用SGLT2i。平均年龄为74岁（SD=14岁），61%为男性。这些患者的人口统计学和临床特征总结在表1中。
表1. 人口统计学和临床特征
总体研究人群
已开具SGLT2i的患者
住院期间开始使用SGLT2i的患者
未开具SGLT2i的患者*
n
142
39
47
41
人口统计学特征
年龄（岁）
74（SD=14）
69（SD=15）
P=0.001
72（SD=13）
P=0.007
80（SD=13）
男性（%）
61
77
P=0.020
57
P=0.694
原住民和托雷斯海峡岛民（ATSIs）（%）
0.7
2.6
P=0.228
0
0
居住在养老院（RACF）的患者（%）
7
10.3
P=0.713
4.3
P=0.686
处方数据
β-阻滞剂（%）
83
92
87
73
ACEI/ARB（%）
51
44
62
51
ARNI（%）
27
54
30
7
MRA（%）
57
76
55
44
临床特征
射血分数（%）
28（SD=9）
26（SD=10）
P=0.081
27（SD=9）
P=0.222
29（SD=8）
糖尿病（%）
32
54
P=0.045
23
P=0.553
高血压（%）
77
59
P=0.029
43
P=0.066
肌酐清除率（mL/min）
57（SD=36）
64（SD=44）
P=0.049
61（SD=30）
P=0.047
48（SD=33）
注：报告的P值与未开具SGLT2i的组进行比较。缩写：ACE，血管紧张素转换酶抑制剂；ARB，血管紧张素II受体阻滞剂；ARNI，血管紧张素II受体阻滞剂和奈普利酶抑制剂；ATSIs，原住民和托雷斯海峡岛民；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。
* 在排除有绝对/相对禁忌症的患者后（n=15），未开具SGLT2i的患者年龄显著较大（平均80岁 vs 69岁，P=0.001；以及住院期间开始使用SGLT2i的患者年龄也较大（平均80岁 vs 72岁，P=0.007）。65岁以上的患者更不可能已经开具SGLT2i（61% vs 88%，P=0.007）或在入院期间开始使用SGLT2i（70% vs 88%，P=0.045）（见图2）。
基于年龄的SGLT2i处方情况：
（A）年龄分布与SGLT2i处方模式。
（B）65岁以上患者与SGLT2i处方模式。与未开具SGLT2i的组相比，入院时服用SGLT2i的男性比例显著更高（77% vs 54%，P=0.02）。在住院期间开始使用SGLT2i时，性别之间没有差异。未开具SGLT2i的患者估计的肌酐清除率低于已开具SGLT2i的患者（48 mL/min vs 64 mL/min，P=0.049）以及在入院期间开始使用SGLT2i的患者（48 mL/min vs 61 mL/min，P=0.047）。中度至重度肾功能损害（肌酐清除率<45 mL/min）的患者与其他患者相比，更有可能在入院时未开具SGLT2i（61% vs 38%，P=0.033）或在入院期间开始使用SGLT2i（61% vs 36%，P=0.013）（见图3）。
基于肾功能的SGLT2i处方情况：
（A）肌酐清除率与SGLT2i处方模式。
（B）肌酐清除率<45 mL/min与SGLT2i处方模式。患有糖尿病的患者在就诊时已开具SGLT2i的比例显著更高（54%，P=0.045）。在其他糖尿病患者中，仅有41%（P=0.553）在入院期间开始使用SGLT2i。最常用的SGLT2i是达格列净（79%），其次是恩格列净。共用的药物包括β-阻滞剂（83%）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）（51%）、血管紧张素受体奈普利酶抑制剂（27%）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）（57%）。心脏病科团队开具SGLT2i的比例显著高于其他专科（67% vs 36%，P=0.012）。全科医学与其他亚专科之间的处方率没有差异（37% vs 29%，P=0.678）。在出院后30天内，27%的患者再次住院。未开具SGLT2i的患者再住院率较高（33%），但差异不显著，而已经开具SGLT2i的患者为26%（P=0.471）；以及在入院期间开始使用SGLT2i的患者为23%（P=0.271）。出院后30天内再住院的中位时间为：已经开具SGLT2i或入院期间开始使用SGLT2i的患者为15天，未开具SGLT2i的患者为14天。对数秩检验显示这些再住院时间没有差异（χ2=1.27，P=0.529）。
Kaplan–Meier曲线显示了出院后30天内的再住院时间。在招募这些病例时，已有30名患者（21%）死亡。该回顾性队列的中位随访时间为11个月（四分位数范围：8–13个月）。未开具SGLT2i的患者死亡率较高（29%），但差异不显著，而已经开具SGLT2i的患者为21%（P=0.374）；以及在入院期间开始使用SGLT2i的患者为13%（P=0.051）。中位死亡时间为：已经使用SGLT2i的患者为3.1个月，在入院期间开始使用SGLT2i的患者为4.6个月，而未开具SGLT2i处方的治疗患者为2.2个月。这种数值差异在log-rank检验中并不具有统计学意义（χ2 2.14，P=0.343）。Kaplan–Meier死亡时间曲线如图5所示。
**Kaplan–Meier死亡时间曲线。讨论**
SGLT2i是一类具有变革性的药物，尽管有大量且不断增长的证据支持其使用，但在心力衰竭（HFrEF）患者中的处方率仍然较低。这项单中心回顾性研究旨在探讨SGLT2i的处方模式，并评估其在澳大利亚三级医疗机构收治的HFrEF患者中的使用情况。现有文献表明，尽管SGLT2i的整体处方率仍然较低，但呈现出上升趋势。加拿大和美国的人口基础研究表明，过去十年SGLT2i的使用量增加了50倍。在澳大利亚，国家数据显示2014年至2022年间SGLT2i的处方量增加了200倍。在我们的研究中，相对较高比例的HFrEF患者（27%）在入院时正在使用SGLT2i，尤其是在同时患有糖尿病的患者中这一比例更高（54%）。这种较高的使用率至少部分可以归因于澳大利亚的药品可负担性。例如，在美国，30天的达格列净费用可能超过400澳元，而在澳大利亚药品福利计划下，其价格约为30澳元。除了经济因素外，其他研究还提到了临床医生认知不足、既定的处方习惯、临床医生对风险-收益权衡的担忧以及行政或监管障碍等因素。
在我们的队列中，有46%的入院时未使用SGLT2i的患者在入院期间被开具了SGLT2i处方。这一比例高于其他类似单中心回顾性研究报道的16%至30%，这突显了治疗优化方面的持续差距。值得注意的是，尽管没有统计学意义，但数据显示糖尿病患者在入院时被开具SGLT2i的可能性较低——尽管已有充分证据表明这种治疗在该人群中的有效性、安全性和耐受性。
其他指南推荐的治疗方案（如ACE/ARB/ARNI和β-阻滞剂）也有较好的使用率，但仍未达到100%。尽管有RALES（随机醛固酮评估研究）和EMPHASIS-HF（轻症心力衰竭患者住院和生存研究）等研究的支持，但本队列中MRA的使用率仅为57%。虽然探讨其原因超出了本研究的范围，但可能的原因是临床医生对高钾血症和肾功能障碍的担忧、急性住院期间的其他优先事项、治疗惰性以及住院和门诊治疗之间的协调问题。此外，SGLT2i的引入可能改变了处方重点，尽管MRA仍然是四联疗法的核心组成部分。在心脏病科收治的患者中，更有可能开始使用SGLT2i治疗。这一趋势表明不同科室之间的处方实践存在差异，强调了需要制定机构策略以促进各科室遵循指南进行治疗。其他研究也发现了类似的结果，即了解心脏病科服务会增加SGLT2i的处方率。然而，即使在同一专科内，处方率也低于预期。Shin等人报告称，即使患者符合一个或多个指南指征，总体处方率也很少超过25%。综合这些发现，尽管有明确的指征和强有力的证据支持，SGLT2i治疗在多种临床环境和专科中仍未能得到充分使用。SGLT2i的绝对禁忌症很少，主要的是严重肾功能损害；其他相对禁忌症包括1型糖尿病、过敏反应和既往糖尿病酮症酸中毒。在我们的队列中，绝对禁忌症极为罕见。在未开始使用SGLT2i的患者中，相对禁忌症也很少被记录，出院小结中也很少包含建议全科医生出院后考虑开始治疗的建议。这些发现表明，在大多数情况下，未使用SGLT2i治疗更可能是由于临床惰性或不确定性，而不是存在有效的禁忌症。值得注意的是，在没有记录任何禁忌症的患者中，年龄较大和肾功能下降与SGLT2i处方率较低显著相关，这可能反映了潜在的偏见或需要谨慎处理的方面。年龄较大一直被认为是阻碍SGLT2i处方的因素。例如，Lanier等人报告称，每增加一岁，开始使用SGLT2i的可能性降低3%。Jeong等人也在门诊心力衰竭患者队列中观察到年龄≥65岁与SGLT2i处方率呈负相关。这种年龄相关差异可能源于临床医生对老年人参与大型临床试验较少以及认为他们更容易出现不良反应（如容量不足、低血压、生殖器真菌感染和低血糖）的担忧。然而，新的证据表明这些担忧可能被夸大了。一项针对老年参与者的VERTIS-CV（厄他格列净疗效和心血管结局评估试验）的事后分析显示，不同年龄组之间的心肾保护和总体安全性相当。这些发现强调了不应仅基于年龄就拒绝SGLT2i治疗的重要性，特别是在有明确临床指征的情况下。
在我们的研究中，已经使用SGLT2i的患者中男性占多数。其他研究也发现了类似的性别差异，即SGLT2i在女性心力衰竭、糖尿病患者和慢性肾病患者中未得到充分使用。在我们的研究中，肾功能受损的患者被开具SGLT2i的可能性显著较低。尽管SGLT2i的降糖效果在eGFR <45 mL/min时减弱，但其对心血管和肾脏的保护作用仍然显著。一项对四项主要SGLT2i试验的荟萃分析表明，这些药物显著降低了进展为透析、肾移植和因肾脏原因死亡的风险，并能预防急性肾损伤，因此仅基于肾功能受损就拒绝使用SGLT2i是不合理的。此外，目前还有正在进行的试验评估SGLT2i在透析患者中的疗效。
我们的研究在避免再住院和死亡率方面未达到统计学显著性，这可能是由于样本量和随访时间的限制。然而，在入院时或入院期间开始使用SGLT2i的患者中，30天再住院率、死亡率和这些事件的发生时间在数值上较低，这与大型临床试验的结果一致。已有研究表明，开始使用恩格列净后仅12天，死亡率、心力衰竭住院或紧急心力衰竭就诊次数就相对减少了58%。SOLOIST-WHF（糖尿病和近期恶化心力衰竭患者中的索他格列净）研究进一步证实了这一效果，该研究表明，在院内或出院后早期开始使用索他格列净显著降低了心血管原因导致的死亡总数和住院及紧急就诊次数。另一项研究显示，达格列净与心血管死亡或心力衰竭恶化的风险迅速降低相关，尤其是在最近住院期间开始使用达格列净的患者中，相对和绝对风险降低更为显著。
总体而言，这项研究强调了SGLT2i治疗的临床机会和实施差距。住院期间是优化药物治疗的关键时期。基于系统的策略（如临床决策支持工具、多学科护理模式和出院计划）可能有助于提高这一时期的使用率。解决关于年龄和肾功能的误解，并确保适当的转诊给初级保健机构，也有助于改善长期结果。关于住院心力衰竭患者中SGLT2i的开始和使用模式的数据非常有限。本研究通过提供实际处方行为的见解，有助于填补这一空白。然而，这项研究是在单一中心进行的，且时间跨度有限，可能会影响结果的普遍性。尽管如此，这样的单中心回顾性研究对于识别当地实践差距和提出假设以指导更大规模的前瞻性研究仍然具有价值。
**结论**
本研究突显了在符合条件的HFrEF住院患者中SGLT2i处方方面的持续差距，尤其是在非心脏病科环境中。尽管临床禁忌症很少被记录，但许多患者在出院时仍未接受治疗，且出院后的随访计划也很少被沟通。年龄较大和肾功能较差与较低的处方率显著相关。虽然30天再住院率或死亡率没有统计学上的显著差异，但趋势表明SGLT2i的使用可能具有潜在的临床益处。这些发现强调了需要改进实施策略，以支持住院环境中的指南一致治疗。
**致谢**
开放获取出版由Griffith大学通过Wiley - Griffith大学协议与澳大利亚大学图书馆委员会合作提供。数据可用性声明
支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。
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