摘要
背景
在急性脑内出血的情况下，特定位置的血肿体积阈值对于预后判断和手术决策可能具有重要意义。我们的目标是通过合并两个大型脑内出血临床试验的个体患者水平数据分析，来确定这一指标与不良功能结果之间的关系：ATACH II（急性脑内出血的抗高血压治疗）和INTERACT2（急性脑内出血的强化血压降低试验）。
方法
最终血肿体积是通过24小时计算机断层扫描的平面分析测量的，并根据血肿位置分为基底节、丘脑和脑叶区域进行分层。我们使用5毫升为增量的体积阈值（超过50毫升）和Youden指数来识别与不良结果（改良Rankin量表评分4-6分）和3个月死亡相关的最佳阈值。多变量逻辑回归用于在每个位置内估计调整后的比值比模型。
结果
共有1691名患者被纳入这些分析，其中919名（54.3%）位于基底节，551名（32.6%）位于丘脑，221名（13.1%）位于脑叶区域。使用Youden指数，最能预测不良结果的特定位置血肿体积阈值（毫升）分别为：基底节22.24（敏感性0.57；特异性0.84；调整后的比值比4.82 [95% CI, 3.19–7.27]），丘脑8.13（敏感性0.68；特异性0.75；调整后的比值比2.73 [95% CI, 1.62–4.59]），以及脑叶21.99（敏感性0.82；特异性0.64；调整后的比值比6.31 [95% CI, 2.53–15.74]）。预测死亡的血肿体积阈值分别为基底节19.72，丘脑10.06，脑叶出血21.94。
结论
与不良结果和死亡相关的血肿体积因解剖位置而异，表明每个脑区对血肿体积的耐受性不同。特定位置的体积阈值可能指导手术干预以减少血肿负担。
非标准缩写和首字母缩略词
ATACH II：急性脑内出血的抗高血压治疗
ENRICH：早期微创清除脑内出血
ICH：脑内出血
INTERACT2：急性脑内出血的强化血压降低试验
MISTIE III：脑内出血清除中微创手术与溶栓的有效性和安全性
mRS：改良Rankin量表
STITCH-2：自发性顶叶脑内出血患者的早期手术与初始保守治疗
研究视角
有什么新发现？
• 在对ATACH II（急性脑内出血的抗高血压治疗）和INTERACT2（急性脑内出血的强化血压降低试验）的合并患者水平分析中，与不良功能结果相关的最终血肿体积因解剖位置而显著不同（基底节22毫升，丘脑8毫升，脑叶出血22毫升），这表明对脑内出血体积的耐受性具有位置特异性。
• 这些发现表明，预后判断和手术决策应考虑特定位置的血肿体积阈值，而不是依赖于跨脑区的统一体积切点。
接下来应该解决什么问题？
• 前瞻性研究应确定应用特定位置的血肿体积阈值是否可以改善手术清除或其他血肿减少疗法的患者选择；未来的试验应测试达到特定位置的残余血肿目标是否可以改善微创清除后的功能结果；还需要在真实世界的脑内出血队列中验证这些阈值，并结合其他因素（如脑室内出血负担、半球侧别和功能性神经解剖结构）来细化个体化治疗阈值。
血肿的初始体积、膨胀程度和解剖位置会影响自发性脑内出血（ICH）的结果。1, 2, 3 其中，体积和膨胀可能是可干预的目标，例如降低血压、止血治疗和清除血肿。4, 5, 6 新的证据表明，血肿体积与结果之间的关联因脑区而异，特定解剖位置对体积负担的“耐受性”更大。7, 8, 9 这些问题也可能与ICH的手术干预相关，ENRICH（早期微创清除脑内出血）试验显示，在脑叶出血中，微创手术清除比在深部基底节出血中更有益。
特定位置的血肿体积阈值可能指导手术干预，改善预后，并细化临床试验的纳入标准。目前的证据有限，主要来自没有标准化成像时间点的精选回顾性分析。8, 10, 11, 12, 13 我们对两个大型随机对照试验的个体患者水平数据进行了合并分析，以确定位置与ICH血肿体积阈值和临床结果之间的关联。
数据
数据可根据相应作者的批准按合理要求提供。数据访问请求应发送至Dr Dowlatshahi（ddowlat@toh.ca）。
设计
这项研究是对第二次ATACH II（急性脑内出血的抗高血压治疗）14和第二次INTERACT2（急性脑内出血的强化血压降低试验）15的个体患者水平数据的预先计划的第二阶段分析，遵循了加强流行病学观察性研究报告的指南。对于匿名数据的二次使用，不需要机构审查委员会的批准。
纳入标准
ATACH II的纳入标准包括年龄≥18岁，Glasgow昏迷量表评分≥5分，在症状出现后4.5小时内就诊，通过计算机断层扫描（CT）诊断为自发性顶叶ICH，脑实质内血肿体积<60立方厘米，并且在症状出现到开始静脉抗高血压治疗之间至少有一次收缩压测量≥180毫米汞柱。强化治疗组的收缩压降低范围为110至139毫米汞柱，标准治疗组的收缩压降低范围为140至179毫米汞柱。14 ATACH II显示，强化血压降低（目标110–139毫米汞柱）与标准血压控制（目标140–179毫米汞柱）在ICH发生后4.5小时内开始，3个月时评估的死亡和严重残疾（改良Rankin量表[mRS]评分4-6分）方面结果中性。14 INTERACT2的纳入标准包括年龄≥18岁，诊断为自发性ICH，并且至少有两次收缩压测量≥150毫米汞柱且≤220毫米汞柱，两次测量间隔≥2分钟。参与者被随机分配到两种血压治疗方案，其中强化治疗组的收缩压降低<140毫米汞柱，目标是在随机化后1小时内达到该水平并维持7天，标准治疗组的收缩压降低<180毫米汞柱。16 INTERACT2显示，强化血压降低（目标<140毫米汞柱）与指南推荐的治疗（<180毫米汞柱）在ICH发生后6小时内开始，在3个月时的功能结果（mRS评分的序数分析）方面没有明显益处。16 关于这两项试验方法的更多信息可在其全文中找到。
这些分析的纳入标准包括年龄≥18岁；自发性ICH位于基底节、丘脑或脑叶；初次CT扫描的血肿体积数据以及24小时后的重复成像数据；以及3个月时的临床结果数据。
结果
主要结果是3个月时功能不良的患者比例，定义为mRS评分4至6分。次要结果是3个月时的死亡情况。主要暴露因素是24小时随访CT扫描中的脑实质内血肿体积阈值。鉴于血肿膨胀和体积都会影响脑实质内出血患者的结果，1, 2 我们使用24小时随访CT扫描来确保血肿达到最终体积，并消除血肿膨胀的潜在混淆效应。我们将脑实质内血肿体积阈值预定义为≤5毫升为增量，直到50毫升。此外，我们还根据Youden的方法包括了一个体积阈值，并进一步根据最佳Youden指数选择的血肿体积四分位数阈值来评估我们的结果。Youden指数对敏感性和特异性赋予同等重要性；得分为1表示可以识别所有真阴性和真阳性的阈值，而得分为0则相当于随机猜测。17 在基底节、丘脑和脑叶层别中分析了脑实质内体积阈值。我们的样本量不足以包括脑干和小脑出血（图1）。
统计分析
数据分析分为两个步骤：首先进行单变量分析，以确定预测主要结果的最佳体积阈值，然后进行多变量分析，以评估这些阈值在利用现有文献中的风险因素时对风险预测的贡献程度。在单变量分析中，对于基底节、丘脑和脑叶三个血肿位置，我们计算了在5至50毫升间隔定义的阈值下的敏感性、特异性以及阴性预测值和阳性预测值。然后我们使用单变量逻辑回归来评估接收者操作特征曲线下面积，并通过最大化Youden指数来估计最佳预测阈值。对于多变量分析，我们首先使用单变量逻辑回归来确定预指定的已知风险因素（表S1）中哪些在0.10显著性水平上与主要结果有统计学显著关联。然后我们将所有显著的风险因素以及我们的最佳体积阈值放入多变量模型中。分类变量以数字（百分比）报告，mRS结果组之间的统计比较使用χ2或Fisher精确检验进行，视情况而定。连续变量以平均值±标准差或中位数（四分位数范围）报告，并根据需要应用Student's t检验和Mann–Whitney U检验。最后，将血肿体积按四分位数分类，以探索与位置相关的关联强度（表S1）。我们报告了P值和95%置信区间。所有分析均使用SAS Enterprise 8.4版本（SAS Institute, Cary, NC）进行。
结果
从3829名ICH患者的合并数据集中，1691名符合纳入标准，并且有24小时时的ICH体积数据（图1）。其中，919名（54.4%）位于基底节，551名（32.6%）位于丘脑，221名（13.1%）位于脑叶区域（表1）。患者的平均年龄±标准差为64.1±13.2岁，37.9%为女性。初次CT扫描时的中位血肿体积为10.7毫升（四分位数范围5.7–18.9），24小时时为6.7毫升（四分位数范围5.8–8.1）。在1691名纳入的患者中，只有447名（26.4%）在基线和24小时随访CT之间没有血肿膨胀（定义为无膨胀或血肿收缩），表明大多数患者在最终体积评估前经历了某种程度的膨胀。患者的详细信息见表1。纳入患者和排除患者之间的比较见表S1。患者特征按血肿位置分类（脑叶、丘脑、基底节）
变量 总计 基底节出血 丘脑出血 脑叶出血
N=1691 N=919 N=551 N=221
年龄（岁），平均值±标准差 64.1±13.2 60.7±13.5 67.5±11.5 69.6±11.9
性别（n%） 男性 1050（62.1） 595（64.7） 334（60.6） 121（54.7） 女性 641（37.9） 324（35.3） 217（39.4） 100（45.3）
美国国立卫生研究院中风量表评分，中位数（四分位数范围） 11（7–16） 12（8–17） 10（6–14） 9（4–16）
既往中风/短暂性脑缺血发作（n%） 是 264（15.7） 113（12.4） 111（20.3） 40（18.1） 否 1420（84.3） 802（87.6） 437（79.7） 181（81.9）
心房颤动或抗凝剂使用（n%） 是 68（4.1） 28（3.1） 24（4.4） 16（7.3） 否 1612（95.9） 884（96.9） 524（95.6） 204（92.7）
冠状动脉疾病（n%） 是 136（8.1） 49（5.4） 59（10.8） 28（12.7） 否 1546（91.9） 867（94.6） 487（89.2） 192（87.3）
高血压（n%） 是 1269（76.2） 676（74.7） 431（79.7） 162（74.0） 否 396（23.8） 229（25.3） 110（20.3） 57（26.0）
血脂异常或他汀类药物使用（n%） 是 320（19.6） 144（16.3） 108（20.2） 68（31.9） 否 1313（80.4） 740（83.7） 428（79.8） 145（68.0）
糖尿病（n%） 是 275（16.4） 129（14.2） 104（19.1） 42（19.3） 否 1398（83.6） 780（85.8） 442（80.9） 176（80.7）
葡萄糖（mmol/L），中位数（四分位数范围） 6.7（5.8–8.1） 6.5（5.8–7.9） 6.8（5.9–8.3） 6.8（5.7–8.2）
初始CT扫描时脑实质内血肿体积，中位数（四分位数范围） 10.7（5.7–18.9） 12.8（7.1–20.8） 6.9（4.0–11.0） 20.5（8.9–36.8）
初始CT扫描时脑室内出血存在（n%） 451（26.8） 119（13.0） 285（51.8） 47（21.4）
24小时CT扫描时脑实质内血肿体积，中位数（四分位数范围） 12.0（6.1–23.7） 14.6（7.8–26.4） 7.4（4.1–12.1） 24.7（9.2–41.0）
24小时CT扫描时脑室内出血存在（n%） 543（32.1） 175（19.0） 308（55.9） 60（27.1）
**注：**
- CT表示计算机断层扫描（Computed Tomography）；IQR表示四分位数范围（Interquartile Range）。
- **冠状动脉疾病**包括心肌梗死、冠状动脉旁路移植或经皮冠状动脉成形术的患者；**糖尿病**包括1型和2型糖尿病患者。
**基于单变量分析，纳入预测模型的变量包括：**年龄≥80岁、女性性别、美国国立卫生研究院中风量表初始评分、既往中风史、已知冠状动脉疾病、高血压病史、血脂异常、心房颤动、华法林使用情况以及24小时CT扫描时脑室内出血的存在（表S2）。
**使用Youden指数，预测不良结局（mRS评分4–6）的最佳基底节血肿体积阈值为22.2 mL（敏感性0.57 [95% CI, 0.52–0.62]；特异性0.84 [95% CI, 0.82–0.87]；调整后的比值比[aOR] 4.82 [95% CI, 3.19–7.27]）。**丘脑血肿的最佳阈值为8.1 mL（敏感性0.68 [95% CI, 0.62–0.74]；特异性0.75 [95% CI, 0.70–0.80]；aOR 2.73 [95% CI, 1.62–4.59]）；脑叶血肿的最佳阈值为22.0 mL（敏感性0.82 [95% CI, 0.74–0.90]；特异性0.64 [95% CI, 0.56–0.72]；aOR 6.31 [95% CI, 2.53–15.74]）（图2）。**预测死亡的最佳体积阈值见表S3。**
**图2.**根据特定位置的ICH体积，不良结局（mRS评分4–6）的敏感性和特异性。**最佳临界值是使用Youden指数计算得出的。ICH表示脑内出血（Intracerebral Hemorrhage）；mRS表示改良Rankin量表（Modified Rankin Scale）。**
**表2.**不同体积阈值下的位置特异性敏感性和特异性分析。**总体而言，较小的血肿体积与较高的不良结局敏感性相关，而较大的体积与较高的特异性相关。**预测不良结局的敏感性至少为75%的阈值分别为：基底节出血13.9 mL，丘脑出血7.0 mL，脑叶出血24.8 mL（图3）。**
**表2.**血肿体积阈值及其与3个月不良结局（mRS评分4–6）的关联。**
**Youden指数，0.416；最佳阈值，22.24 mL。**
**表3.**不同位置的敏感性及特异性分析。**
**aOR表示调整后的比值比；CT表示计算机断层扫描；mRS表示改良Rankin量表。**
**讨论：**
在这项对ATACH II和INTERACT2随机对照试验的汇总患者数据的二次分析中，我们发现了血肿体积位置特异性的强烈证据。**基于位置特异性的阈值（基底节、丘脑和脑叶区域）可以用来识别有不良结局风险的患者，并据此考虑减少ICH体积的干预措施。**在2024年ENRICH试验发表之前，评估手术清除对ICH患者功能结局影响的随机对照试验并未显示出与标准药物治疗相比的统计学显著优势。**多个因素可能导致这些中性结果，包括干预最佳时机的不确定性、手术技术的选择、患者选择的异质性（特别是关于血肿体积），以及术后血肿体积的显著变异性。**值得注意的是，MISTIE III（Efficacy and Safety of Minimally Invasive Surgery With Thrombolysis in Intracerebral Hemorrhage Evacuation）和STITCH-2（Early Surgery Versus Initial Conservative Treatment in Patients With Spontaneous Supratentorial Lobar Intracerebral Hematomas）试验的亚分析显示，当残余脑叶血肿体积减少到<15 mL时，结局有所改善，这一阈值在我们的研究中对应于良好结局的阳性预测值>90%（0.92 [95% CI, 0.86–0.98]）。**ENRICH试验首次证明，当基线血肿体积超过30 mL时，微创手术清除可以改善脑叶ICH患者的结局。**然而，我们的研究结果表明，考虑手术的最佳体积阈值可能低于先前的建议。**这对于患者选择具有重要意义，因为对于中等大小的脑叶血肿患者，如果能够实现较低的残余体积，早期干预也可能带来类似的有利结局。**
**与脑叶出血患者相比，丘脑ICH患者对血肿体积的耐受性明显较低。**我们的研究显示，与不良预后相关的最佳最终血肿体积阈值为：丘脑ICH 8.1 mL，脑叶ICH 22.0 mL。**这些结果表明，虽然术后残余体积≤15 mL可能是脑叶出血的适当目标，但为了实现有意义的临床益处，丘脑ICH可能需要更严格的清除目标。**MISTIE III试验中深部ICH病例占多数，且残余体积阈值超过了我们研究中确定的部位特异性预后阈值，这可能部分解释了试验的中性结果。**鉴于丘脑ICH对血肿体积的耐受性较低，且无论血肿体积如何，都倾向于预测不良结局，**未来针对血肿扩张控制的试验可以合理排除残余体积≤15 mL的丘脑出血患者，或者仅纳入残余体积显著较低（例如<8 mL）的患者。**
**我们研究的优势在于使用了高质量、汇总的临床试验数据，并结合了标准化的成像时间点来验证基于最终血肿体积的位置特异性血肿体积耐受性概念。**我们证明了与不良结局相关的最佳体积阈值因ICH位置而异，支持了个性化目标的临床相关性。**与以往部分基于回顾性分析的研究不同，我们的方法通过使用前瞻性获取的数据和一致的成像协议来最小化偏差。**使用最终血肿体积（体积稳定后）也考虑了血肿扩张这一已知的不良结局、早期恶化和死亡预测因素。**值得注意的是，73.6%的患者在基线和随访成像之间表现出一定程度的血肿扩张，这加强了在本研究中使用最终血肿体积的决定。**此外，结合使用Youden指数得出数学优化的阈值和先验切点，增强了我们发现的统计严谨性和临床适用性；仅使用Youden指数得出的体积阈值反映了敏感性和特异性之间的数学平衡，而没有结合临床背景或结局严重程度，这可能部分解释了预测死亡和不良功能结局的阈值之间的差异。**
**我们的发现应在重要限制的背景下进行解读。**由于排除了3829名严重ICH患者中的59名（1.5%）在24小时随访扫描前死亡，且缺乏小脑和脑干ICH的数据，因此普遍性可能受到限制。**其次，我们无法将脑室内出血体积纳入模型，因为现有数据缺乏所需的体积细节。**鉴于脑室内出血体积与结局之间的复杂且独立的关系，需要进一步专门的分析。**此外，大型丘脑ICH可能涉及内囊（直接或间接由于质量效应），可能导致不良结局的体积阈值较低。**另外，考虑到大脑半球的功能不对称性，未来的研究应探讨侧别如何影响预后。**最后，由于我们的分析基于汇总的随机临床试验人群，因此在这里确定的部位特异性血肿体积阈值需要在更广泛的真实世界ICH队列中得到验证，以确认其普遍性。**
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