摘要
引言
关于贫血是否应被视为中风的预后因素，存在广泛的争议。本研究的目的是根据血红蛋白（Hb）水平和中风病因，评估贫血对首次缺血性中风（IS）后结果的影响。
材料与方法
我们在2023年1月至12月期间，在神经科部门进行了一项回顾性研究，纳入了首次发生IS并入住神经血管科的患者。记录了患者的血管危险因素和临床表现。在三个月和六个月时评估了死亡率和结果（改良Rankin评分=mRS）。比较了贫血患者和非贫血患者的所有参数。然后，我们研究了中风结果、严重程度、病因与贫血类型之间的关联。
结果
我们共纳入了549名患者，平均年龄为63.7±12岁。贫血患者（27.9%）年龄较大（p<0.001），且吸烟的可能性较低，这与吸烟导致Hb水平升高的已知效应一致。多变量分析显示，贫血与发病时更严重的临床表现（p=0.001）以及随访期间mRS评分升高有关。无论贫血的严重程度和类型如何，急性期和六个月时被诊断为贫血的患者死亡率均显著更高，分别为p=0.02和p=0.04。
结论
贫血是IS患者中的常见生物学现象，与更严重的临床表现、较差的功能结果和更高的死亡率相关，这表明其可能作为预后标志物具有潜在价值，值得进一步研究。
关键词：
缺血性中风；贫血；死亡率；结果
引言
贫血是一种普遍存在的血液系统疾病，其发病率随年龄增长而增加。
文献发现已经强调了贫血与多种疾病之间的联系。它可能是心力衰竭和慢性肾衰竭患者死亡的独立预测因素。此外，贫血在心血管疾病患者中也很常见，但这两者之间的确切关系尚未明确。
研究人群描述
最初共有549名患者被纳入研究，并在急性期进行了评估。他们被分为153名贫血患者和396名非贫血患者。随访期间，有74名患者失访，其中贫血患者16名，非贫血患者58名。剩余的研究中，共有475名患者，包括137名贫血患者和338名非贫血患者。在贫血患者中，18人死亡，122人在三个月时接受检查，119人在六个月时接受检查。在非贫血患者中，21人死亡，324人在三个月时接受检查，317人在六个月时接受检查。
研究发现
高达40%的缺血性中风（IS）患者存在贫血。问题在于，这仅仅是两种疾病共存的现象（因为它们的发病率都随年龄增长而增加），还是贫血与IS之间存在关联。系统回顾文献发现，入院时的血红蛋白（Hb）水平与IS后的功能结果之间存在异质性。一些研究表明，贫血可能通过多种机制影响IS急性期的残疾和死亡率。然而，2021年发表在Cochrane数据库中的系统回顾指出，对于血红蛋白水平在7.0 g/dL至8.0 g/dL之间的患者，输血与血红蛋白水平在9.0 g/dL至10.0 g/dL之间的患者相比，并不会影响死亡、心肌梗死和中风的风险。另一方面，最新报告表明，贫血与血管内治疗后三个月的改良Rankin评分（mRS）及静脉溶栓后早期神经功能恶化之间存在显著关联。这种关联可能部分归因于促红细胞生成素和其他贫血参数对侧支血管状态的影响。此外，贫血会直接影响缺血半影区，因为氧气携带能力下降（CaO2）可能在大血管阻塞的情况下阻碍侧支血流，从而导致更大的梗死范围和早期神经功能恶化。
然而，要理解成人IS后血清Hb水平与结果之间的关系仍面临诸多挑战。此外，需要注意的是，以往的研究并未根据贫血的严重程度和中风亚型对结果进行分类。因此，特别是那些不常规使用再通治疗低收入国家，需要进行新的研究。
本研究旨在根据Hb水平和中风亚型，评估贫血对首次发生IS患者结果的影响，从而减少先前残疾的混杂因素。
患者与方法
本研究于2023年1月至12月在突尼斯苏塞市Sahloul医院神经科的神经血管中风单元进行。我们纳入了所有根据世界卫生组织（WHO）标准首次诊断为IS的第一天入院的患者。贫血根据WHO标准进行定义。贫血患者根据贫血类型分为三个亚组：正常色素正常细胞性贫血（NNA）的MCV为80–100 fL，MCH为27–32 pg；低色素小细胞性贫血（HMA）的MCV<80；大细胞性贫血（MA）的MCV>100。根据病情严重程度，将患者分为两组：轻度贫血（Hb 10–12 g/dL）和中度至重度贫血（Hb<10.0 g/dL）。由于HMA和MA亚组样本量较小，它们被合并在一起进行分析。
比较了两组患者（贫血组和非贫血组）在IS发病第一天的神经检查结果、三个月和六个月的功能状态、急性期和六个月的死亡率以及选定的合并症发生率。这些参数还根据贫血类型和严重程度在贫血患者亚组之间进行了比较。三个月和六个月的功能结果通过mRS进行评估：评分等于或大于3表示功能结果较差，评分小于3表示功能结果良好。
伦理批准
本研究获得了突尼斯苏塞市Sahloul医院伦理审查委员会的批准（2023年1月）。
统计分析
统计分析使用Statistica 24软件进行。非参数值通过Chi2检验和U Mann–Whitney检验进行比较，参数数据分析则依赖于t-Student检验。p值<0.05被认为具有统计学意义。对于多个（>2）独立序列的均值比较，使用Snedecor F检验进行方差分析（ANOVA单因素）。关联研究通过计算比值比（OR）及其对应的95%置信区间（95% CI）进行。所有统计的显著性阈值设为p<0.05。这些OR通过二元逻辑回归调整了潜在的混杂因素（p<0.25）。所有统计检验的显著性水平为0.05。
结果
2023年1月至12月期间，共有549名首次发生IS的患者被纳入研究。其中74名患者因随访中断而被排除。平均年龄为63.7±12岁。患者中男性327人（59.6%），女性222人（40.4%）（性别比=1.47）。高血压（66.1%）是最常见的血管危险因素。根据TOAST分类，最常见的IS病因是大血管动脉粥样硬化（36.2%），其次是栓塞性心脏病（29.1%）和小血管疾病（9.3%）。贫血的原因、类型和严重程度见表1。入院时的NIHSS中位数为6 [4–10]。7天时的死亡率为4.7%，6个月时为8.2%。
在我们的患者中，153人（27.9%）被诊断为贫血（图1）。67名女性（30.2%）和86名男性（26.3%）患有贫血，63名（41.2%）年龄≤65岁，90名（58.8%）年龄>65岁。贫血患者年龄较大（p<0.001），且吸烟率较低（p=0.01）。性别之间贫血的患病率无统计学差异（p=0.32）。贫血患者在总前循环（TACS）中的脑梗死发生率较高（p=0.01）。贫血患者和非贫血患者在其他选定参数上的发生率无统计学差异（表2）。
随访期间失访的患者与最终纳入队列的患者在基线人口统计学特征、血管危险因素、中风严重程度、溶栓治疗或临床中风综合征方面无显著差异（表3）。
调整了单变量分析中显示贫血患者与非贫血患者之间存在显著差异的变量（年龄、吸烟、TACS）后，多变量分析显示，贫血患者经历的中风更为严重（急性期NIHSS评分OR=1.63，95% CI: 1.1–2.43）。为了简化模型并确保统计有效性，最终的多变量模型包括了贫血、年龄和NIHSS评分，以分析7天和180天的死亡率。急性期和六个月的死亡率在贫血患者中显著更高（OR=2.2，95% CI: 1.14–4.62；OR=1.98，95% CI: 1–3.92）（表4）。多变量分析中确定的短期和长期死亡率的其他显著独立预测因素包括高龄和中风严重程度（NIHSS评分）。不同类型贫血和Hb水平之间的死亡率和严重程度比较无统计学差异（表5和表6）。
调整了贫血患者与非贫血患者之间的混杂因素后，多变量分析显示，贫血患者在三个月和六个月的功能独立性较低（OR=2.71，95% CI: 1.73–4.22；OR=2.36，95% CI: 1.51–3.67）（表4）。然而，不同类型的贫血与三个月和六个月的功能结果之间无统计学差异（表5和表6）。两组之间的中风复发率无差异（p=0.79）。
讨论
本研究的主要发现是，与非贫血患者相比，贫血患者在发病时中风更严重，短期和长期随访中的残疾更严重，7天和6个月的死亡率也更高，这与中风严重程度或亚型无关。这可能部分归因于贫血患者中TACS的比例较高。观察到贫血患者的TACS发生率显著更高（15% vs 7.8%，p=0.01），支持了侧支循环受损的假设。有研究表明，较低的Hb水平可能通过降低缺血半影区的动脉氧含量（CaO2）来损害侧支循环，从而导致更大的梗死范围和更严重的梗死。此外，红细胞可能促进血栓形成并增强血栓稳定性。这些机制可以解释入院时较高的NIHSS评分和7天时观察到的死亡率升高。
根据入院Hb水平定义的贫血在27.9%的患者中存在，尤其是在65岁以上的患者中更为常见。Dubyk等人报告称，老年患者首次中风时贫血的患病率较高。证据表明，贫血在老年人中较为普遍，并增加了不良结果的脆弱性，包括早期死亡。正如预期的那样，非贫血患者中吸烟更为普遍，这与吸烟与继发性红细胞增多症之间的已知关联一致。尽管非贫血组中与吸烟相关的血管风险负担较高，但贫血患者的预后仍然更差，这进一步支持了贫血可能对中风严重程度和预后的独立影响。我们队列中“未明确”贫血的比例相对较高，这可能反映了研究的回顾性性质以及中风急性期通常进行的病因学检查有限。在这项研究中，六个月时的死亡率在贫血患者中更高，并且存在统计学上的显著差异。我们得出结论，贫血是六个月死亡率的独立预测因素，这与先前的研究结果一致。Abedi V.等人认为，年龄、血红蛋白（Hb）水平和体重指数是与中风后长期死亡率相关的三大因素。Nam H.S.等人在多变量逻辑回归分析中显示，年龄、心肌梗死、贫血和转移性癌症与再灌注治疗后六个月的死亡率独立相关。六个月时较高的死亡率可能与经典并发症（如心力衰竭和慢性肾功能衰竭）有关。另一方面，无论是否有出血并发症，对贫血患者进行输血都被认为是预后不良的强预测因素。我们没有观察到不同类型和程度的贫血在功能结果和死亡率方面存在统计学上的显著差异。急性期以及六个月时的死亡率在各个贫血亚组之间是可比的。中度至重度贫血患者的死亡率高于轻度贫血患者[7天：8%（轻度）vs 11.3%（中度/重度），p = 0.5；6个月：11.1%（轻度）vs 17%（中度/重度），p = 0.33]，但这种差异并不具有统计学意义。尽管观察到Hb水平较低时预后较差的趋势，但由于中度/重度贫血组样本量较小（n = 53），导致统计功效不足，从而无法检测出具有临床意义的差异。只有少数研究探讨了Hb水平与中风结果之间的关联。这些研究表明，Hb水平与不良结果之间的关系并非线性关系，无论Hb浓度高低，风险都会增加。贫血是一种异质性状况，大多数研究尚未探讨其特定特征如何影响急性缺血性中风后的结果。Millionis等人报告称，在中风的急性期和后期，入院时Hb水平最低的患者死亡率最高。我们承认这一统计功效的限制，并建议未来的大型队列研究来验证这种潜在的剂量-反应关系。我们的研究是突尼斯人群中首次探讨贫血对首次中风患者死亡率和功能结果影响的研究。我们的发现表明，密切监测入院时贫血患者的重要性。在中风患者入院时识别贫血并启动病因学诊断方法以确定可逆的原因至关重要，因为即使轻度贫血的患者也面临较高的死亡风险和不良的功能结果。尽管我们没有观察到根据Hb水平划分的不同组别之间存在统计学上的显著差异，但在我们的队列中，贫血与较差的预后相关，因此可能代表疾病严重程度和虚弱的标志。然而，对于急性中风患者来说，红细胞输血的益处仍不确定，目前的证据并不支持在既定指南指征之外常规进行输血。我们建议为贫血的急性中风患者提供强化康复计划，以减少长期的身体残疾。我们的研究存在一些局限性。首先，数据来自单一医院数据库。其次，相当一部分患者失访，这可能影响了长期结果的评估。最后，由于每个亚组的样本量有限，不同原因的贫血被合并在一起进行统计分析，尽管这些情况可能具有不同的生物学和血栓形成影响。
**结论**
贫血是急性中风患者死亡率和不良结果的独立且可靠的预测因素。这些发现突显了贫血在中风预后中的潜在重要性，并强调了需要进一步的前瞻性研究来更好地理解其临床意义。
**伦理声明**
本研究的伦理批准和参与同意已获得突尼斯Sahloul Sousse医院的伦理委员会的批准。批准编号：HS 34-2023。已从患者或无行为能力患者的亲属/监护人处获得书面知情同意。
**作者贡献**
所有作者都对所报告的工作做出了重要贡献，无论是概念构思、研究设计、数据收集、分析解释，还是参与文章的起草、修订或批判性审查；同意最终发布的版本；并同意文章提交的期刊，并对工作的所有方面负责。
**利益冲突声明**
作者声明与本文无关的利益冲突。
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